Regulation of HER1/2 receptor tyrosine kinases by RhoB-CNKSR1 complex

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02763
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: Higashiyama Shigeki 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (60202272)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前川 大志 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 講師 (10771917)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: HER2陽性乳がん / RhoB / CNKSR1 / プロテインチロシンホスファターゼ / PTPRH・PTPRJ / CUL3 ユビキチン リガーゼ / プロテインアレイ

Outline of Final Research Achievements

We identified PTPRH and PTPRJ as tyrosine phosphatases that inactivate therapeutic target molecules, receptor-type tyrosine kinases HER1 and HER in cancer. We also identified CNKSR1 as a negative regulator of PTPRH and PTPRJ activity, RhoB as a negative regulator of CNKSR1 binding to PTPRH and PTPRJ, and CUL3KCTD10-E3 ubiquitin ligase (UbE3) as a system that regulates RhoB protein level. This revealed the CUL3KCTD10-UbE3-RhoB-CNKSR1-PTPRH/PTPRJ axis as a new regulatory mechanism for HER1 and HER 2 activities.

Free Research Field

分子腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肺がんや乳がんを代表とする多種の固形癌で受容体型チロシンキナーゼHER分子の発現増幅や自己活性化変異が認められることから、治療標的分子としてその活性抑制剤が開発され、臨床応用に至っている。しかし、再発がんにおいてはその効果が限定的である、新たな制御方法の開発が喫緊の課題である。本研究において、これまでとは異なる新規のHER活性制御分子システムCUL3KCTD10-UbE3-RhoB-CNKSR1-PTPRH/PTPRJ軸を見出したことから、新たな治療標的としてその制御剤の開発に弾みをつけることができ、がん治療に大きく貢献できる。