分子標的治療耐性化メカニズムの網羅的探索

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02795
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ゲノム医学 / 薬剤耐性 / がん遺伝子 / ハイスループット機能解析

Outline of Annual Research Achievements

がん遺伝子の網羅的機能解析として、68遺伝子、243バリアントについて、マウス線維芽細胞株にがん遺伝子を導入し、focus formation assay及びMANO法によるがん化能評価を行った。 さらに、様々ながん細胞株にがん遺伝子を導入し、表現型の変化をfocus formation assayおよびsoft agar colony formation assayで評価した。 MANO法を用いた分子標的薬耐性化メカニズムの解明として、様々ながん細胞株にがん遺伝子243バリアントを導入して、各分子標的薬に対する薬剤感受性をMANO法を用いて評価したところ、分子標的薬に対する耐性マーカーが複数同定された。また、取得された薬剤耐性バリアントを個別に細胞株に導入し、耐性化を検証した。さらに薬剤投与下でmRNAの発現解析、タンパク質リン酸化の解析を行い、耐性化のメカニズムを評価した。併用療法による耐性化解除の検討として、複数のバリアントの組み合わせを遺伝子導入した細胞株を用意し、薬剤併用試験のアッセイ系を確立した。さらに、MAP2K1の複数のがん遺伝子の組み合わせによりがん化した発がんモデルを用いて、薬剤併用試験による最適化薬剤の組み合わせおよび最適濃度の評価し、論文発表を行った (Mizuno S, et al. Mol Cancer Ther., 2023)。リキッドバイオプシーを用いた薬剤耐性化メカニズムの解明として、末梢血及び病変部組織 (生検・手術検体または過去に保存された FFPE ブロック等)より, DNA/RNA を抽出し, 血漿中に存在する cfDNA/RNAを精製し, ターゲットシークエンス, トランスクリプトーム解析を行い, 耐性・奏効性と関連するバイオマーカーの同定を行った (Koyama T, et al. Cancer Discov., 2023)。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of quality metrics in comprehensive cancer genomic profiling using a dual DNA-RNA panel (2024)
  • Author(s): Watanabe K, Kohsaka S, Tatsuno K, Shinozaki-Ushiku A, Isago H, Kage H, Ushiku T, Aburatani H, Mano H, Oda K
  • Journal Title: Pract Lab Med Volume: 39 Pages: 368
  • DOI: 10.1016/j.plabm.2024.e00368.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The development of a custom RNA-sequencing panel for the identification of predictive and diagnostic biomarkers in glioma (2024)
  • Author(s): Shirai Y, Ueno T, Kojima S, Ikeuchi H, Kitada R, Koyama T, Takahashi F, Takahashi K, Ichimura K, Yoshida A, Sugino H, Mano H, Narita Y, Takahashi M, Kohsaka S
  • Journal Title: Journal of Neuro-Oncology Volume: 167 Pages: 75-88
  • DOI: 10.1007/s11060-024-04563-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiomic molecular characterization of the response to combination immunotherapy in MSS/pMMR metastatic colorectal cancer (2024)
  • Author(s): Takei S, Tanaka Y, Lin YT, Koyama S, Fukuoka S, Hara H, Nakamura Y, Kuboki Y, Kotani D, Kojima T, Bando H, Mishima S, Ueno T, Kojima S, Wakabayashi M, Sakamoto N, Kojima M, Kuwata T, Yoshino T, Nishikawa H, Mano H, Endo I, Shitara K, Kawazoe A
  • Journal Title: J Immunother Cancer Volume: 12 Pages: 8210
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-008210.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Case report and literature review: exploration of molecular therapeutic targets in recurrent malignant meningioma through comprehensive genetic analysis with Todai OncoPanel (2023)
  • Author(s): Ohara K, Miyawaki S, Nakatomi H, Okano A, Teranishi Y, Shinya Y, Ishigami D, Hongo H, Takayanagi S, Tanaka S, Shinozaki-Ushiku A, Kohsaka S, Kage H, Oda K, Miyagawa K, Aburatani H, Mano H, Tatsuno K, Saito N
  • Journal Title: Front Neurol Volume: 14 Pages: 1270046
  • DOI: 10.3389/fneur.2023.1270046.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promoter swapping of truncated PDGFRB drives Ph-like acute lymphoblastic leukemia (2023)
  • Author(s): Miyazaki B, Ueno T, Sugiyama M, Kojima S, Arakawa A, Tao K, Tanimura K, Shiraishi K, Yagishita S, Kohsaka S, Kato M, Kiyokawa N, Goto Y, Yatabe Y, Hamada A, Mano H, Ogawa C, Tanaka Y
  • Journal Title: NPJ Precis Oncol Volume: 7 Pages: 132
  • DOI: 10.1038/s41698-023-00485-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Learning Program for Treatment Recommendations by Molecular Tumor Boards and Artificial Intelligence (2023)
  • Author(s): Sunami K, Naito Y, Saigusa Y, et al.
  • Journal Title: JAMA Oncol Volume: 10 Pages: 95-102
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.5120.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of Novel Tyrosine Kinase Fusion Genes as Potential Therapeutic Targets in Bone and Soft Tissue Sarcomas Using DNA/RNA-based Clinical Sequencing (2023)
  • Author(s): Hasegawa N, Hayashi T, Niizuma H, Kikuta K, Imanishi J, Endo M, Ikeuchi H, Sasa K, Sano K, Hirabayashi K, Takagi T, Ishijima M, Kato S, Kohsaka S, Saito T, Suehara Y
  • Journal Title: Clin Orthop Relat Res Volume: 482 Pages: 549-563
  • DOI: 10.1097/CORR.0000000000002901.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor: Clinicopathological and Molecular Analysis of 13 Cases (2023)
  • Author(s): Odate T, Satomi K, Kubo T, Matsushita Y, Ueno T, Kurose A, Shomori K, Nakai T, Watanabe R, Segawa K, Ohshika S, Miyake N, Kudo S, Shimoi T, Kobayashi E, Komiyama M, Yoshimoto S, Nakatani F, Kawai A, Yatabe Y, Kohsaka S, Ichimura K, Ichikawa H, Yoshida A
  • Journal Title: Mod Pathol Volume: 37 Pages: 100359
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100359.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers (2023)
  • Author(s): Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, et al.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 129 Pages: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extensive analysis of 59 sarcoma-related fusion genes identified pazopanib as a potential inhibitor to COL1A1-PDGFB fusion gene (2023)
  • Author(s): Hirose T, Ikegami M, Kojima S, Yoshida A, Endo M, Shimada E, Kanahori M, Oyama R, Matsumoto Y, Nakashima Y, Kawai A, Mano H, Kohsaka S
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 114 Pages: 4089-4100
  • DOI: 10.1111/cas.15915.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical activity and exploratory resistance mechanism of milademetan, an MDM2 inhibitor, in intimal sarcoma with MDM2 amplification: an open-label phase 1b/2 study (2023)
  • Author(s): Koyama T, Shimizu T, Kojima Y, Sudo K, Okuma HS, Shimoi T, Ichikawa H, Kohsaka S, Sadachi R, Hirakawa A, Yoshida A, Ando RM, Ueno T, Yanagaki M, Matsui N, Nakamura K, Yamamoto N, Yonemori K
  • Journal Title: Cancer Discov Volume: 13 Pages: 1814-1825
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0419.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The pathogenic role of the BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) variant in breast and ovarian cancer predisposition (2023)
  • Author(s): Yamazawa K, Sugano K, Tanakaya K, Inoue S, Murakami H, Nakashima M, Adachi M, Oki S, Makabe T, Yamashita H, Ueki A, Sasaoka A, Nakashoji A, Kinoshita T, Matsunaga T, Arai M, Nakamura S, Miyata H, Ikegami M, Mano H, Kohsaka S, Matsui A
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 114 Pages: 2993-3002
  • DOI: 10.1111/cas.15799.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular pathology quality control in Southeast Asia: Results of a Multiregional Quality Assurance Study from MASTER KEY Asia (2023)
  • Author(s): Okuma HS, Yoshida H, Kobayashi Y, Arakaki M, Mizoguchi C, Inagaki L, Pei Jye V, Malik Bin Ismail A, Fen Soo Hoo H, Yusak S, Severino B Imasa M, Nguyen Huy T, Thai Anh T, Kohsaka S, Mano H, Yonemori K, Nakamura K, Yatabe Y
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 114 Pages: 2664-2673
  • DOI: 10.1111/cas.15790.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical utility of Todai OncoPanel in the setting of approved comprehensive cancer genomic profiling tests in Japan (2023)
  • Author(s): Kage H, Shinozaki-Ushiku A, Ishigaki K, et al.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 114 Pages: 1710-1717
  • DOI: 10.1111/cas.15717.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of paired box 9 defines an aggressive subset of lung adenocarcinoma preferentially occurring in smokers (2023)
  • Author(s): Hayashi T, Kishi M, Takamochi K, Hosoya M, Kohsaka S, Kishikawa S, Ura A, Sano K, Sasahara N, Suehara Y, Takahashi F, Saito T, Suzuki K, Yao T; Tokyo Metropolitan Innovative Oncology Research Group (TMIG)
  • Journal Title: Histopathology Volume: 82 Pages: 672-683
  • DOI: 10.1111/his.14853.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome Doubling Shapes High-Grade Transformation and Novel EWSR1::LARP4 Fusion Shows SOX10 Immunostaining in Hyalinizing Clear Cell Carcinoma of Salivary Gland (2023)
  • Author(s): Kobayashi K, Kawazu M, Yoshimoto S, Ueno T, Omura G, Saito Y, Ando M, Ryo E, Sakyo A, Yoshida A, Yatabe Y, Mano H, Mori T
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 103 Pages: 100213
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100213.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Strategic Approach to Heterogeneity Analysis of Cutaneous Adnexal Carcinomas Using Computational Pathology and Genomics (2023)
  • Author(s): Nishimura Y, Ryo E, Inoue S, Kawazu M, Ueno T, Namikawa K, Takahashi A, Ogata D, Yoshida A, Yamazaki N, Mano H, Yatabe Y, Mori T
  • Journal Title: ID Innov Volume: 3 Pages: 100229
  • DOI: 10.1016/j.xjidi.2023.100229.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大規模データ解析が拓くがんゲノム医療のNext stage (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第113 回日本病理学会総会
• [Presentation] 肺腺癌におけるRNA解析の臨床的妥当性・有用性の検討 (2023)
  • Author(s): 寺島 祐樹、池内 洋史、朴 秀煥、上野 敏秀、小島 進也、高持 一矢、高阪 真路
  • Organizer: 第113 回日本病理学会総会
• [Presentation] TOP-Lパネルの開発 (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第8回Liquid Biopsy 研究会
• [Presentation] 日本国内固形癌患者における NTRK 融合遺伝子の保有率を調査する後方視的観察研究 (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術総会
• [Presentation] 次世代 CGP 検査の幕開け―GenMineTOP への期待― (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術総会
• [Presentation] Opening a new era of omics-based medicine (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第14 回 国際ゲノム会議
• [Presentation] Liquid Biopsy from bench to bed side (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第82日本癌学会学術総会
• [Presentation] 次世代CGP検査が拓く新たながんゲノム医療 (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第82日本癌学会学術総会
• [Presentation] 次世代CGP検査の幕開け (2023)
  • Author(s): 高阪 真路
  • Organizer: 第82日本癌学会学術総会
• [Presentation] 膵癌患者の組織とリキッドバイオプシー検体を用いた分子プロファイリングの有用性 (2023)
  • Author(s): 柳垣 充、宇和川 匡、上野 敏秀、今井 健太、高橋 数冴、新井田厚司、恒松 雅、白井 祥睦、春木 孝一郎、古川 賢英、後町 武志、池上 徹、間野 博行、高阪 真路
  • Organizer: 第82日本癌学会学術総会
• [Presentation] J-PDX ライブラリーにおける Short Tandem Repeat 解析による品質管理の有用性検討 (2023)
  • Author(s): 吉野 友美、柳下 薫寛、牛江 千明、大藤 千里、高橋 亜子、高阪 真路、上野 敏秀、濱田 哲暢
  • Organizer: 第82日本癌学会学術総会
• [Presentation] 我が国におけるがんゲノム医療の現状と展望 (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 日本頭頸部外科学会第12回教育セミナー
  • Invited
• [Presentation] ゲノム研究で新しいがん治療法を創る (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: WCRW2023
• [Presentation] ゲノム研究で新しいがん治療法を創る (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 第40回分子病理学研究会 クラークシンポジウム
• [Presentation] 日米におけるがん遺伝子プロファイリング検査開発の展望 (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 第56回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • Invited
• [Presentation] がんゲノム研究が拓く新しい医療 (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 第29回日本遺伝性腫瘍学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 我が国におけるがんゲノム医療の現状と展望 (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 第35回日本内分泌外科学会総会
  • Invited
• [Presentation] Exploratory novel biomarker and resistance mechanism of milademetan, an MDM2 inhibitor, in amplified MDM2 intimal sarcoma from an open-label phase 1b/2 trial (NCCH1806/MK004). (2023)
  • Author(s): Takafumi Koyama、Toshio Shimizu、Yuki Kojima、Kazuki Sudo、Hitomi Sumiyoshi Okuma、Tatsunori Shimoi、Hitoshi Ichikawa、Shinji Kohsaka、Akihiko Yoshida、Naoko Matsui、Kenichi Nakamura、Noboru Yamamoto、Kan Yonemori
  • Organizer: 2023 ASCO Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] RNAシークエンスが拓く新たながんゲノム医療と将来展望 (2023)
  • Author(s): 高阪真路
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会