Pathophysiological roles of convulsive neurological disease-causing gene PRRT2 in neurotransmitter release

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02809
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Iwata Nobuhisa 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70246213)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ジスキネジア / PRRT2 / 大脳基底核 / ドーパミン / ドーパミントランスポーター / マイクロダイアリシス / ノミフェンシン / 線条体

Outline of Final Research Achievements

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD) is a neurological disorder characterized by motion-triggered attacks of involuntary movements. Mutations in proline-rich transmembrane protein 2 causes PKD in a loss-of-function manner; however, it was unclear which region or molecular mechanism is responsible for PKD. In this study, we elucidated that PKD-related Prrt2 mutation resulted in excessive evoked dopamine release in the mouse striatum. Moreover, L-dopa administration exacerbated motor impairments and increased frequency of the dopamine release in the Prrt2 mutant mice, compared to those in wild-type mice. These results suggested that increasing frequency of the dopamine release by L-dopa injection may be related to development of Prrt2-related motor phenotype. Thus, the nigrostriatal dopaminergic pathway may be partially implicated in PKD pathology.

Free Research Field

神経薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PKDの原因遺伝子PRRT2に着目した本研究課題では、黒質―線条体ドーパミン作動性シナプスにおいてドーパミン放出の強度と刺激応答性の延長が不随意運動に関連することを明らかにした点に学術的意義がある。また、これまでPKDが小脳の異常に起因する疾患と考えられていた中で、大脳基底核神経回路の活動異常もPKDに関連することを見出したことも、随意運動の調節メカニズムを理解する上で重要な学術的成果となる。このように、PKDの新たな治療戦略としてドーパミン調節薬が使用できる可能性を示され、医療発展への寄与の観点でも社会的意義がある。