2022 Fiscal Year Annual Research Report

Pathophysiology of cognitive dysfunction in schizophrenia focusing on the hypothesis of accelerated cerebral aging by CCL11

Research Project

Project/Area Number	21H02845
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	久住一郎北海道大学, 医学研究院, 教授 (30250426)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石川修平北海道大学, 大学病院, 助教 (30880091) 橋本直樹北海道大学, 医学研究院, 准教授 (40615895) 扇谷昌宏旭川医科大学, 医学部, 講師 (60636455) 豊巻敦人北海道大学, 大学病院, 助教 (70515494) 古賀農人防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 精神科学, 助教 (70744936)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	統合失調症 / CCL11 / 認知機能障害 / モデル動物
Outline of Annual Research Achievements	本研究は精神疾患の1つである統合失調症の認知機能障害について、免疫に関わる分子であるケモカインCCL11が特異的に中枢神経系で細胞傷害作用をもたらし、認知機能を低下させるかどうかを検討する、臨床研究と動物研究、基礎研究からなるトランスレーショナル研究である。臨床研究については、統合失調症患者50名を対象に、採血によるCCL11濃度の測定、認知機能検査、精神症状評価、MRI撮像による全脳のミエリン鞘の信号強度を測定し、媒介分分析によってCCL11濃度の増加がミエリン鞘信号強度の低下を介して、認知機能検査成績低下を有意に予測するかを検討する。2022年度の成果について、患者に精神症状の評価、認知機能検査の施行について長時間の面談が必要であり、新型コロナ禍による感染症対策の必要性から研究体制を整えるのみであった。動物研究については、各種統合失調症のモデル動物でCCL11濃度が増大するかどうか、動物における認知機能に対応する行動評価課題での成績低下が見られるかどうかを検討する。2022年度は、メタンフェタミンを用いた統合失調症のモデル動物（覚せい剤モデル）について、短期投与、長期投与においてもCCL11濃度の上昇は確認されなかった。その後に行ったフェンサイクリジンを投与したNMDA受容体低機能仮説に基づく統合失調症のモデルにおいてもCCL11濃度の上昇が見られなかった。他方で、ポジティブコントトールとしてLPS（感染症を引き起こすグラム陰性菌）投与モデルでは、CCL11濃度の上昇が見られたことから、統合失調患者でCCL11濃度が増大する臨床的知見に反して、統合失調症のモデル動物では、検討したどのモデル動物でもCCL11増加が見られなかった。患者では、神経伝達機能異常とは異なって、CCL11増加に寄与する病態の存在を示唆した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 本研究について、やや遅れているとした理由は、臨床研究の進捗が遅れたことが寄与する。臨床研究では、統合失調症患者を対象に精神症状評価、認知機能検査による面談があり、長時間を要する。その他MRI計測、採血を行う。2022年度は新型コロナ禍による感染症対策を遵守する必要があることから、患者のリクルート、計測を控えた。
Strategy for Future Research Activity	今後について、臨床研究としては患者のリクルート、計測を本格的に着手する。2023年度内に必要例数のデータを得て、様々な知見が得られるが、特に末梢血CCL11濃度が、全脳のミエリン鞘信号強度を介して、認知機能検査成績を予測するか統計学的な探索を行う。動物研究については、統合失調症モデル動物の検討とは異なって、野生型マウスにCCL11を投与して、統合失調症モデル動物との認知機能を反映する行動異常が見られるかを探索する。また2022年度に行った統合失調症モデル動物の脳資料、2023年度に行うCCL11投与モデル動物の脳資料について、電子顕微鏡を用いて特にミエリン鞘傷害、その他、神経細胞傷害が見られるかどうか検討する。