Pathophysiology of cognitive dysfunction in schizophrenia focusing on the hypothesis of accelerated cerebral aging by CCL11

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02845
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 久住 一郎 北海道大学, 医学研究院, 教授 (30250426)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石川 修平 北海道大学, 大学病院, 助教 (30880091) ; 橋本 直樹 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (40615895) ; 扇谷 昌宏 旭川医科大学, 医学部, 講師 (60636455) ; 豊巻 敦人 北海道大学, 大学病院, 助教 (70515494) ; 古賀 農人 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 精神科学, 助教 (70744936)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 神経炎症 / 認知機能障害 / ミエリン鞘 / CCL11 / ミクログリア

Outline of Annual Research Achievements

精神疾患の1つである統合失調症では精神症状以外に認知機能障害が存在する。認知機能障害は、精神症状以上に社会生活機能の寄与することから重要な治療標的とみなされるようになってきた。認知機能障害の病態、病因はまだ解明されておらず、本研究は神経炎症の視点からトランスレーショナル研究を行った。CCL11というケモカインは神経炎症の上流にある分子で動物研究から認知機能低下を促進する分子として知られてきた。本研究では基礎研究として、統合失調症のモデル動物でCCL11の増加と認知機能低下が見られるかどうかを検討した。臨床研究では患者では血中のCCL11の増加が見られるかどうか、それが脳内のミエリン鞘の量に影響し、認知機能低下を引き起こすかを検討した。
結果は、動物研究ではメタンフェタミンを投与したマウスではCCL11の上昇は見られなかったか、フェンサイクリジンを投与したマウスではCCL11の上昇と認知機能に相当する行動指標の低下が見られた。CCL11による神経炎症の解剖学的な検討を行ったところ、活性化ミクログリアの増大が見られた。ミエリン鞘の傷害について電子顕微鏡の探索を行っているが現在検討中である。臨床研究では統合失調症と健常者では血中CCL11濃度に差は見られなかったが、重回帰分析を行ったところ、患者群では認知機能検査成績がCCL11濃度を有意に予測した。MRIによる全脳ミエリン鞘量は現在検討中である。これらのことから、CCL11は統合失調症では認知機能を低下させる分子であることが分かった。ドパミン仮説による病態よりもNMDA受容体低機能仮説により病態でCCL11の産生能が高まることが分かった。CCL11はミクログリアを活性化させ神経炎症を促進することが分かった。CCL11によるミエリン鞘傷害の解剖的検討、患者群でのMRIによるミエリン鞘量との相関は追って報告する。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。