At－211標識アミノ酸を用いた治療効果の高いα線治療法の創出

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02871
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 花岡 宏史 関西医科大学, 医学部, 教授 (50361390)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 茂樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員 (10450305) ; 金井 彩香 群馬大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座等教員 (10847495) ; 渡部 直史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90648932)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 内用放射線療法 / アミノ酸 / At-211 / 薬剤併用効果

Outline of Annual Research Achievements

報告者らはこれまで、がん診断用薬剤としてRI標識αメチルフェニルアラニン(AMP)誘導体を開発してきた。RI標識AMP誘導体は腫瘍に対して高集積する一方で、非特異的な臓器への集積が少ないことから、細胞殺傷効果の高いα線放出核種「アスタチン-211(211At)」で標識したAMP誘導体は、治療効果の高い内用放射線療法用薬剤となることが期待される。そこでAMPの2位に211Atを導入した2-211At-AAMPを作製し、担がんマウスに投与したところ、一定の治療効果は認められたものの、その効果は不十分であった。そこで本研究では、治療効果を増強するための戦略として、① 2-211At-AAMPよりも腫瘍集積性・滞留性に優れた211At標識アミノ酸誘導体の開発、② 他の薬剤との併用による211At標識AMP誘導体の腫瘍集積性・滞留性の向上、という２つの検討を行い、併用薬を含めた総合的な治療法として効果の高い、211At標識AMP誘導体を用いた内用放射線療法を開発することを計画した。
モデル化合物として18F標識αメチルチロシン（18F-FAMT）を用いて、アミノ酸との併用効果について培養細胞で検討したところ、あらかじめαメチルフェニルアラニンを細胞に取り込ませておくことで、18F-FAMTの初期取込み量が大きく上昇した。一方で細胞からの消失に関しては大きな違いは認められなかった。
またαメチルフェニルアラニンに対してFおよび125Iを導入した化合物を作製し、健常マウスにおける体内動態を検討したところ、両ハロゲンの導入位置により異なる体内動態を示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アミノ酸の併用効果について明らかにすることができた。また新たな211At薬剤について合成が完了し、125I標識体による体内動態評価実験を行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

アミノ酸の併用効果を担がんマウスにおいて検討を行う。
新規211At標識AMP誘導体としては、125I標識体の担がんマウスを用いた体内分布実験を行い、腫瘍集積性・滞留性を確認する。体内分布実験による比較評価を行い、期待する体内動態を示した薬剤に関しては、211At標識を行い、健常マウスおよび担がんマウスにおける体内分布および腫瘍集積性を検討する。
最も適した体内動態および腫瘍集積性を示した211At標識AMP誘導体に関しては、上述で検討を行うアミノ酸の前投与および初年度にその有用性を明らかにしたプロベネシドの前投与を含めた薬剤併用効果の検討を行い、必要に応じて薬剤併用プロトコールの最適化を行う予定である。