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2022 Fiscal Year Annual Research Report

The elucidation of complicated genetic backgrounds and pathogenicity in patients with inherited primary arrhythmia syndromes caused by unknown etiology

Research Project

Project/Area Number 21H02888
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

大野 聖子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) ZANKOV DimitarP  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20631295)
牧山 武  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
相庭 武司  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40574348)
福山 恵  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60625771)
加藤 浩一  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
園田 桂子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (90824417)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords遺伝性不整脈 / ゲノム構造多型 / long read sequencer
Outline of Annual Research Achievements

本研究は遺伝性不整脈患者において、ゲノム構造異常 (SV) が原因となっている症例を抽出し、SVがどのようなメカニズムで疾患発症と関連しているか解明することを目的としている。令和4年度は269人の遺伝性不整脈患者に対しshort read sequencer (SRS)でのスクリーニングを実施した。SRSでのデータを解析したところ、8名にSVが疑われた。このうち3名は先天性QT延長症候群 (LQTS) の診断で、その原因遺伝子であるKCNQ1とKCNH2にSVが検出されたため、Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) 法にてSVを確定した。KCNQ1の複数エクソンの欠損と重複が1名ずつ、KCNH2の複数エクソン欠損が1名だった。このうちKCNQ1重複例については、LQTSと診断されている家族についても同様の重複を同定した。2名は不整脈原性右室心筋症の診断で、その原因遺伝子であるPKP2のSVが検出され、MLPAで確定した。心室頻拍の患者に同定されたSCN5AのSVについてはMLPAでの確認を予定している。徐脈患者に同定されたLMNAのSVについては、long read sequencer (LRS) を用いたcapture法でのprobeデザインを進めており、LRSでの解析予定である。さらに心臓の左右決定に関する遺伝子の重複を失神既往のLQTS疑い患者に同定しており、この重複範囲をLRSで確定するとともに、iPS細胞を樹立して機能解析の実施を検討している。
また昨年度同定したKCNH2のlarge deletionについては、LRSでのライブラリ調整を行い、解析を実施している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和3-4年度に500名を超える遺伝性不整脈患者について、ゲノム構造異常(SV)のスクリーニングを実施した。その結果、14名のSV保持者を同定した。その多くはMLPA法での解析が可能なエクソン単位でのSVであったが、一部は遺伝子レベルでのSVであった。またこれまで不整脈発症の病態が明らかにされていない新規遺伝子にもSVを同定し、今後疾患モデルを作製し、解析を予定している。

Strategy for Future Research Activity

今年度も200名程度の新規患者のゲノム構造異常(SV)の解析を実施予定である。機能解析については、R3年度にSLC8A1の重複が確認された症例については、さらに臨床像を収集し、iPS細胞を用いた機能解析を予定している。またR4年度に同定された新規遺伝子重複についても、LRSで確認後にiPS細胞の樹立を予定している。

  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Non-missense variants of <i>KCNH2</i> show better outcomes in type 2 long QT syndrome2023

    • Author(s)
      Aizawa Takanori、Wada Yuko、Hasegawa Kanae、Huang Hai、Imamura Tomohiko、Gao Jingshan、Kashiwa Asami、Kohjitani Hirohiko、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Kato Eri Toda、Hisamatsu Takashi、Ohno Seiko、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Horie Minoru
    • Journal Title

      EP Europace

      Volume: 25 Pages: 1491~1499

    • DOI

      10.1093/europace/euac269

  • [Journal Article] Continuous Bayesian variant interpretation accounts for incomplete penetrance among Mendelian cardiac channelopathies2023

    • Author(s)
      O’Neill Matthew J.、Sala Luca、Denjoy Isabelle、Wada Yuko、Kozek Krystian、Crotti Lia、Dagradi Federica、Kotta Maria-Christina、Spazzolini Carla、Leenhardt Antoine、Salem Joe-Elie、Kashiwa Asami、Ohno Seiko、Tao Ran、Roden Dan M.、Horie Minoru、Extramiana Fabrice、Schwartz Peter J.、Kroncke Brett M.
    • Journal Title

      Genetics in Medicine

      Volume: 25 Pages: 100355~100355

    • DOI

      10.1016/j.gim.2022.12.002

  • [Journal Article] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome2022

    • Author(s)
      Fukuyama Megumi、Horie Minoru、Aoki Hisaaki、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Sawayama Yuichi、Tanaka-Mizuno Sachiko、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Nakagawa Yoshihisa、Ohno Seiko
    • Journal Title

      EP Europace

      Volume: 24 Pages: 1496~1503

    • DOI

      10.1093/europace/euab320

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased CaV1.2 late current by a CACNA1C p.R412M variant causes an atypical Timothy syndrome without syndactyly2022

    • Author(s)
      Ozawa Junichi、Ohno Seiko、Melgari Dario、Wang Qi、Fukuyama Megumi、Toyoda Futoshi、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Suzuki Hiroshi、Saitoh Akihiko、Ai Tomohiko、Horie Minoru
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 18984

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23512-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association Between Deleterious SCN5A Variants and Ventricular Septal Defect in Young Patients With Brugada Syndrome2022

    • Author(s)
      Suzuki Keisuke、Sonoda Keiko、Aoki Hisaaki、Nakamura Yuko、Watanabe Seiichi、Yoshida Yoko、Hoshino Kenji、Ozawa Junichi、Imamura Tomohiko、Aiba Takeshi、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kusano Kengo、Horie Minoru、Ohno Seiko
    • Journal Title

      JACC: Clinical Electrophysiology

      Volume: 8 Pages: 297~305

    • DOI

      10.1016/j.jacep.2022.01.007

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Global Expert Consensus Statement on State of Genetic Testing for Inherited Cardiac Diseases2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno
    • Organizer
      HeartRhythm2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ARVC2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno
    • Organizer
      KHRS2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Different prognosis of ARVC patients between DSG2 and PKP2 variant carriers2022

    • Author(s)
      Sonoda K, Nagase S, Aiba T, Kato K, Shiga T, Kusano K, Horie M, Ohno S.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Desmoglein 2 mutant mice reproduce arrhythmogenic right ventricular2022

    • Author(s)
      Zankov D, Ohno S.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Calmodulinopathy is a common cause of critical cardiac phenotypes in2022

    • Author(s)
      Fukuyama M, Horie M, Kato K, Ozawa T, Fujii Y, Okuyama Y, Makiyama T, Ohno S, Nakagawa Y.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Genomic autopsy to determine the preventable cause of sudden cardiac arrest and save relatives2022

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      ReSS2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] How to stratify the risk of ventricular arrhythmia and heart failure in arrhythmogenic right ventricular2022

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      第68回日本不整脈心電学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] デスモゾーム関連遺伝子変異キャリアの小児期の特徴2022

    • Author(s)
      大野 聖子, 園田 桂子, 加藤 浩一, 堀江 稔
    • Organizer
      第58回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • [Presentation] 先天性QT延長症候群が疑われた症例に同定されたTBX5_TBX3 欠損2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno, Masao Yoshinaga
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第67回大会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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