2023 Fiscal Year Annual Research Report
αディフェンシンの腸内エコシステム制御からみた炎症性腸疾患の病態解明と治療法開発
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21H02891
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
綾部 時芳 北海道大学, 先端生命科学研究院, 名誉教授 (90301019)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / クローン病 / Paneth細胞 / αディフェンシン / 自然免疫 / 腸内細菌叢 / 腸内環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は疾患モデルおよびインフォームド・コンセントを得た炎症性腸疾患患者におけるPaneth細胞αディフェンシンの機能解析と腸内細菌叢解析を行い、さらに腸炎モデルにおいてはPaneth細胞の遺伝子およびタンパク質の網羅的な発現解析を行った。これまでに本研究で示してきたPaneth細胞のαディフェンシン発現調節と顆粒分泌応答のメカニズム、および幹細胞ニッシェ制御メカニズムに関する多くの新知見を基にして、αディフェンシンによる腸管自然免疫と腸内細菌叢の制御を介する生体恒常性維持への貢献を明らかにした。さらに、αディフェンシンの異常によって非感染性疾患につながる様々な病態を生じることを示した。αディフェンシン低下モデルを用いた自然免疫と獲得免疫の詳細な評価に加え、腸内細菌叢の組成および機能解析によって、小腸上皮細胞が担う自然免疫の破綻が自然免疫と獲得免疫の総体としての腸管粘膜免疫系を含む腸内環境の恒常性を錯乱することをはじめて明らかにすると共に、Paneth細胞αディフェンシンの異常を起点とする炎症素因の可能性を示した。さらに、腸炎モデルおよび非感染性疾患モデルにおいてαディフェンシンの異常が腸内エコシステムを破綻させる新規メカニズムを証明した。最後に、炎症性腸疾患患者の臨床検体を用いてPaneth 細胞αディフェンシンの質と量の両面からその異常を評価すると共に、腸内細菌叢の評価を統合することによって、クローン病患者と潰瘍性大腸炎患者に生じている腸内エコシステムの異常をそれぞれ示した。Paneth細胞を起点とする自然免疫と獲得免疫が織りなす腸管粘膜免疫の破綻が、腸内エコシステム異常を介して炎症性腸疾患の病態を生じるメカニズムを理解し、腸内エコシステムの修復・正常化による炎症性腸疾患に対する新規治療戦略を提示するに至った。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Effects of exposure to the neonicotinoid pesticide clothianidin on α-defensin secretion and gut microbiota in mice2024
Author(s)
Yonoichi S, Hara Y, Ishida Y, Shoda A, Kimura M, Murata M, Nunobiki S, Ito M, Yoshimoto A, Mantani Y, Yokoyama T, Hirano T, Ikenaka Y, Yokoi Y, Ayabe T, Nakamura K, Hoshi N
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Journal Title
J Vet Med Sci
Volume: 86
Pages: 277-284
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Basic Study of the Effects of Mulberry Leaf Administration to Healthy C57BL/6 Mice on Gut Microbiota and Metabolites2023
Author(s)
Gan L, Inamura Y, Shimizu Y, Yokoi Y, Ohnishi Y, Song Z, Kumaki Y, Kikukawa T, Demura M, Ito M, Ayabe T, Nakamura K, Aizawa T
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Journal Title
Metabolites
Volume: 13
Pages: 1003
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Antimicrobial Properties and Mode of Action of Cryptdin-4, a Mouse α-Defensin Regulated by Peptide Redox Structures and Bacterial Cultivation Conditions2023
Author(s)
Wang Y, Song Y, Yan S, Hiramine R, Ohnishi Y, Yokoi Y, Nakamura K, Kikukawa T, Ayabe T, Aizawa T
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Journal Title
Antibiotics (Basel)
Volume: 12
Pages: 1047
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Application of Benchtop NMR for Metabolomics Study Using Feces of Mice with DSS-Induced Colitis2023
Author(s)
Song Z, Ohnishi Y, Osada S, Gan L, Jiang J, Hu Z, Kumeta H, Kumaki Y, Yokoi Y, Nakamura K, Ayabe T, Yamauchi K, Aizawa T
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Journal Title
Metabolites
Volume: 13
Pages: 611
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Shorter sleep time relates to lower human defensin 5 secretion and compositional disturbance of the intestinal microbiota accompanied by decreased short-chain fatty acid production2023
Author(s)
Shimizu Y, Yamamura R, Yokoi Y, AyabeT, Ukawa S, Nakamura K, Okada E, Imae A, Nakagawa T, Tamakoshi A, Nakamura K
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Journal Title
Gut Microbes
Volume: 15
Pages: 2190306
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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