2023 Fiscal Year Annual Research Report
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21H02908
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
上田 和孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60375798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 守俊 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (00323501)
瀧本 英樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20709513)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 急性大動脈解離 / 脂肪褐色化 / 炎症 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】 動脈におけるストレス応答の結果として生じる病的血管リモデリング(いわゆる動脈硬化)は血管恒常性維持システムの破綻といえる。本研究では、近年急速な進歩を続ける1細胞RNA seq解析をはじめとする多角的な検討によって病的血管リモデリングを決定づける因子の探索を行い、動脈硬化性疾患の新たな治療法の開発の基盤構築につながる動脈硬化形成メカニズムの統合的理解を目指す。
【手法・結果】 我々はマウス大腿動脈においてワイヤーによる血管内皮傷害モデルを作成し、血管傷害により血管周囲組織にマクロファージが多数集積していることを見出した。血管周囲組織のRNAシーケンス解析を足掛かりに、我々は、血管傷害により血管周囲脂肪組織(pereviscular adipose tissue; PVAT)が褐色脂肪化することを突き留めた。そしてβ3受容体刺激薬(CL316243)によりPVATの褐色化を促進すると、血管傷害後の炎症性変化が減弱し血管リモデリングは有意に抑制されることを見出した。さらに、マウス脂肪組織を用いた1細胞解析により、褐色化刺激によって脂肪組織でNrg4 (neuregulin4)の遺伝子発現が亢進することを見出した。Nrg4を抑制すると、血管傷害後の血管炎症とリモデリングが増悪した。また、BAPNとL-NAMEを用いたマウスの急性大動脈解離モデルでは、CL316243の投与によりマウスの死亡率が著明に抑制された。さらに、急性大動脈解離のヒト大動脈サンプルを用いた解析では、マウスと同様にPVATへの炎症細胞の集積と褐色化を認めた。
【成果】 マウス病態モデルと1細胞解析により、PVATの褐色化がNrg4の分泌亢進を介して血管炎症やリモデリングを抑制していることが示された。本成果は動脈硬化性疾患の形成メカニズムに新しい洞察を与えるものである。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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