2021 Fiscal Year Annual Research Report
心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明
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21H02909
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井原 健介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 心房細動 / 全エクソン相関解析 / 自律神経 / マクロファージ / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スプライシング制御因子RBM20の変異はタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、RBM20変異によるDCMは他の原因によるDCMと比較してより重症となることが知られていた。我々は本研究においてRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列に変異を持つRbm20S637Aノックイン(KI)マウスでは細胞質に核移行できない変異型RBM20が存在することにより重篤な心機能低下や心室性不整脈・心房細動を呈することを明らかにしてきた。また、組織学的評価では変異型RBM20タンパクは細胞質で凝集体を形成していることを明らかにした。
当該年度においては、凝集体の性質を調べるためin vitro 実験でRBM20のRNA結合ドメインへの変異導入や、デコイRNA投与により凝集体形成の抑制を生じることが見いだされ、変異型RBM20とRNAの結合が細胞質における凝集体形成に寄与していることが示唆された。Rbm20 KIマウスの心臓組織において抗RBM20抗体を用いたRNA免疫沈降を行うと、変異型RBM20が細胞質においても確かにRNAと結合していることが示された。
また、Rbm20 KIマウスを用いて心臓電気生理学的検査・光学マッピングを行うと心房伝導速度の低下が見られ、細胞間伝導を司るコネキシンの発現が低下していることが見いだされた。コネキシンはRNA免疫沈降実験でRBM20S637Aとの結合が示唆されており、in vitro実験でもRBM20のRNA結合ドメインへの変異導入や、デコイRNA投与によるRBM20凝集体の解除とともにコネキシン発現回復が見られ、変異型RBM20はコネキシンの発現抑制を介して不整脈原性に寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
心房特異的Rbm20S637A発現マウス系統の樹立に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
心房特異的Rbm20S637A発現マウスの樹立を目指すとともに、in vitro実験で変異型RBM20がコネキシンの発現を抑制するメカニズムをさらに検討する予定である。
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