Mechanisms and exhaustion of T follicular regulatory cells in rheumatoid arthritis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02959
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 松本 功 筑波大学, 医学医療系, 教授 (30343081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渋谷 和子 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00302406)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 関節リウマチ

Outline of Annual Research Achievements

[目的]未治療RA患者の末梢血の制御性T(Treg)細胞、濾胞性制御性T(Tfr)細胞、濾胞性ヘルパーT（Tfh）細胞に関して発症年齢による差を明らかにすることを目的とする。また、Glucose-6-phosphate isomerase (GPI)誘導関節炎モデルマウスにおいても同様に検証する。
[方法]1)未治療RA患者27例、変形性関節症(OA)患者12例に関して、若齢および高齢患者末梢血においてそれぞれTreg、Tfr、Tfhの割合をフローサイトメトリーで解析した。2)若齢および高齢マウスにGPI誘導関節炎を起こし、関節炎スコアを用いて表現型の違いおよび血清中のサイトカイン、抗GPI抗体価を検証した。また、関節炎極期において脾臓もしくは鼠径リンパ節中のTreg、Tfr、Tfhの割合、機能分子の発現を解析した。
[結果]1)RAにおいてTregおよびTfhの割合は若齢群と高齢群で有意差を認めなかったが、Tfrの割合は高齢群で有意に高かった。2)高齢マウスでは若齢マウスと比較して有意な関節炎スコアの上昇を認め、血中IL-17A濃度が有意に高かったが、抗GPI抗体価には有意差を認めなかった。高齢マウスでは若齢マウスと比較して脾臓、リンパ節で有意にTfr、Tfhが増加しており、Treg上のCD25およびTfh、Tfr上のICOS発現が有意に低く、Treg上のPD-1発現が有意に高かった。
[結論]高齢発症関節リウマチにはTreg, Tfrの機能低下が関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

関節リウマチ患者、及びモデルマウスで高齢発症でのTfr、Tregの差異を確認できている。今後RNAseqを用いて細胞レベルで差異の意義を詳細に解明していく予定である。

Strategy for Future Research Activity

ヒトにおいてはTfrに着目したRNA seq解析を進める。
マウスにおいては抗CD25抗体を用いた関節炎の若齢・高齢での差がpreliminaryに認められているので、どのようなTregの変化により病態の変化が起きるのかを明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] Citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4 in arthritic joints and its potential effect in the neutrophil migration. (2021)
  • Author(s): Osada A, Matsumoto I, Mikami N, Ohyama A, Kurata I, Kondo Y, Tsuboi H, Ishigami A, Sano Y, Arai T, Ise N, Sumida T.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol, Volume: 203 Pages: 385-399
  • DOI: 10.1111/cei.13556
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific increase in joint neutrophil extracellular traps and its relation to interleukin 6 in autoimmune arthritis. (2021)
  • Author(s): Ohyama A, Osada A, Kawaguchi H, Kurata I, Nishiyama T, Iwai T, Kondo Y, Tsuboi H, Sumida T, Matsumoto I
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 22 Pages: 7633
  • DOI: 10.3390/ ijms22147633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogenic roles and therapeutic potential of the CCL8-CCR8 axis in a murine model of IgG4-related sialadenitis. (2021)
  • Author(s): Honda F, Tsuboi H, Ono Y, Abe S, Takahashi H, Ito K, Yamada K, Kawano M, Kondo Y, Asano K, Tanaka M, Malissen M, Malissen B, Matsumoto I, Sumida T.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther Volume: 23 Pages: 214
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02597-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired function of PD-1+ follicular regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • Author(s): Kurata I, Mikami N, Ohyama A, Osada A, Kondo Y, Tsuboi H, Sumida T, Matsumoto I
  • Journal Title: Clin Exp Immunol Volume: 206 Pages: 28-35
  • DOI: 10.1111/cei.13643
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mechanistic insight of impaired function of PD-1+ follicular regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • Author(s): Isao Matsumoto
  • Organizer: The 50th Auunal meeting of The Japanese Society for immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Reconsidering IL-6 receptor inhibition in autoimmune arthritis. (2021)
  • Author(s): Isao Matsumoto
  • Organizer: 27th International symposium on MMCB
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Recent topics of pathogenesis and therapy in rheumatoid arthritis. (2021)
  • Author(s): Isao Matsumoto
  • Organizer: 23rd Asia-pasific League of Association for rheumatology congress (APLAR2021)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 筑波大学 膠原病リウマチアレルギー内科学
  • URL: https://tsukuba-rheumatology.jp/