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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Toll様受容体7シグナルに着目したIgG4関連疾患の新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21H03141
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

森山 雅文  九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 新納 宏昭  九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
柴田 琢磨  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
KeywordsIgG4関連疾患 / TLR7 / モデルマウス / 線維化
Outline of Annual Research Achievements

今年度は以下の研究を行った。
<病変局所のM2 マクロファージが発現するTLR7 関連分子の網羅的解>
先行研究ではソーティングせずにIgG4-RD患者、唾石症患者(CS)、健常者の顎下腺を用いてDNAマイクロアレイにて網羅的解析を行った。その結果、クラスリング解析で明らかな遺伝子パターンの相違や、機能解析ではT/B細胞活性、炎症反応、ケモタキシスなどに関わる遺伝子の有意な発現変動が認められた。さらにTLRファミリーでは、TLR7, 8, 9の発現亢進を認め、唾液腺病変を用いた免疫染色(バリデーション)ではTLR7の発現が最も強かった。我々の過去の研究では、IgG4-RDの特徴である著明な線維化やIgG4過剰産生にはM2マクロファージがTLR7シグナルを介して疾患特異的に関与していることを報告している。そこで今年度は、ヒトPBMCからCD163陽性M2 Mφを分離培養してR848による刺激実験(in vitro)を行い、real-time PCRによる細胞内のTLR7 下流分子のmRNA量およびELISAによる培養上清中の炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)の濃度の測定を行った。これらのサイトカインは線維化を促進することが知られている。刺激群において無刺激群と比較しIRAK4、NFκBのmRNAの有意な発現上昇を認め、培養上清中のIL-33、IL-1β、TGF-βの濃度も有意に高かった。
以上の結果より、病変局所に浸潤するCD163陽性M2マクロファージは、TLR7/IRAK4/NFκBシグナルを介して、炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)を産生していることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画における今年度の目標は達成しており、次年度以降の研究計画に移行しているため

Strategy for Future Research Activity

今後はM2マクロファージと線維芽細胞との共培養実験モデルを確立して、M2マクロファージが実際にTLR7を介して線維化に関与しているかを検討する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2021

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Investigation of IgG4‐positive cells in idiopathic multicentric Castleman disease and validation of the 2020 exclusion criteria for IgG4‐related disease2021

    • Author(s)
      Nishikori Asami、Nishimura Midori Filiz、Nishimura Yoshito、Notohara Kenji、Satou Akira、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Sato Yasuharu
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 72 Pages: 43~52

    • DOI

      10.1111/pin.13185

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease2021

    • Author(s)
      Perugino Cory A.、Kaneko Naoki、Maehara Takashi、et al.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 147 Pages: 368~382

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2020.05.022

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Secreted factors from dental pulp stem cells improve Sj?gren’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression2021

    • Author(s)
      Matsumura-Kawashima Mayu、Ogata Kenichi、Moriyama Masafumi、Murakami Yuka、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Stem Cell Research & Therapy

      Volume: 12 Pages: 182

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02236-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands2021

    • Author(s)
      Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Regenerative Therapy

      Volume: 16 Pages: 73~80

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.01.006

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] IgG4関連疾患の病因・病態と治療 「自然免疫からみたIgG4関連疾患の病因・病態」2021

    • Author(s)
      森山 雅文、石黒乃 理子、鎮守 晃、坂本 瑞樹、木部 琴乃、前原 隆、中村 誠司
    • Organizer
      第29回日本シェーグレン症候群学会 学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 自然免疫からみたIgG4関連疾患の病態2021

    • Author(s)
      森山 雅文
    • Organizer
      第63回日本歯科基礎医学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] IgG4関連涙腺・唾液腺炎の病態と診断:IgG4の臨床的意義2021

    • Author(s)
      森山 雅文
    • Organizer
      第61回日本臨床化学会年次学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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