2022 Fiscal Year Annual Research Report
機能ゲノミクス解析とハイスループット解析を用いた線維性異形成症新規治療法開発
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21H03146
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| Research Institution | Tokyo Dental College |
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Principal Investigator |
東 俊文 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (00222612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長山 和亮 茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359763)
村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
野村 武史 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (60328268)
中村 貴 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (80431948)
溝口 利英 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (90329475)
間 奈津子 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (90615379)
齋藤 暁子 東京歯科大学, 歯学部, 助教 (90722835)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | GNAS / Hedghog / 骨異形成症 / iPS細胞 / 骨芽細胞分化 / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GNASは、骨分化においても重要な役割を果たしています。Hedgehogシグナル伝達経路は、骨分化に必要なシグナル伝達経路のひとつであり、GNASはこのシグナル伝達に関与することが報告されています。具体的には、GNASはHedgehogシグナル伝達経路において、G蛋白質結合受容体のアデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP（環状AMP）レベルを上昇させることで、骨形成細胞の分化や増殖を促進すると考えられています。したがって、GNASの異常は、骨分化に重要なシグナル伝達経路であるHedgehogシグナル伝達経路を阻害することがあり、骨異形成や骨代謝異常などの疾患の原因となる可能性があります。しかし、GNASがHedgehogシグナル伝達にどのように関与しているかは、不明な点が多い。我々は Hedgehog過剰を特徴とするGorlin症候群iPSと GNAS過剰を引きおこるGNASR201H変異iPS細胞を作製した。本iPS細胞を用いて Hedgehog関連遺伝子群との相関を検討し、GNAS遺伝子活性化機構はHedgehog経路に対し抑制的に 一方 Hedgehog関連遺伝子経路はGNAS活性化機構に抑制的に働くことが明らかとなった。そのため GNAS遺伝子活性化機構を制御するため Hedgehog経路を活性化することにより骨異形成症発症を抑制することが可能となり 本疾患薬物治療法の可能性を検討し ＧＮＡＳ活性化マウスを用いた薬物効果判定を行っている。GNAS遺伝子活性化機構に対するHedghog活性化因子の検討では すでにGNASR201H iPS細胞から骨芽細胞分化誘導実験において骨芽細胞石灰化の促進効果が認められている。 一方Hedgehog活性化因子においては 発癌を誘発する可能性を鑑み Gli1あるいは Gli2の抑制との併用実験も検討し、より細胞増殖を抑制する経路の検討 あるいは局所投与による全身性の発癌作用を抑制する検討を行う
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
iPS細胞を用いた生化学的 細胞生物学的検討は概ね順調な結果が得られつつある。この基礎データをもとに動物実験にて治療法開発の基礎的検討に入っている。これは概ね計画通りである。
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| Strategy for Future Research Activity |
iPS細胞を用いた生化学的 細胞生物学的検討は概ね順調な結果が得られつつある。この基礎データをもとに動物実験にて治療法開発の基礎的検討に入っている。GNAS活性化G201Hマウスはすでに導入している。これに対し 骨再生の検討を骨欠損モデルを用い 各種薬物（Hedgehog活性化促進薬物 Hedgehog抑制系薬物）をもちいた検討を行う
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