脂肪酸による新規ミトコンドリア機能制御機構の解明と生活習慣病の予防・治療への応用

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H03371
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脂肪酸伸長酵素 / ミトコンドリア / 肝臓 / 脂肪組織

Outline of Annual Research Achievements

生活習慣病の発症原因としてミトコンドリア機能障害が注目されている。本研究では、脂肪肝およびベージュ脂肪細胞のミトコンドリアの形態・機能・品質管理におけるElovl6の意義を明らかにし、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病やミトコンドリア機能障害を基盤とした様々な疾患の病態基盤の解明や新規予防法・治療法の開発を目指す。
肥満モデル動物であるob/obマウスと肝臓特異的Elovl6欠損マウス（LKO）のダブルミュータント（ob/ob-LKOマウス）の肝臓サンプルでリピドミクス解析を行い、正常マウスに比べてob/obマウスでは脂肪肝によりミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピン（CL）が減少するのに対し、ob/ob-LKOマウスの肝臓では多くのCL分子種が顕著に増加することを見出した。電子顕微鏡解析から、ob/obマウスの肝臓ではミトコンドリアの巨大化（膨化）やクリステの密度の低下が認められるのに対し、ob/ob-LKOマウスの肝臓のミトコンドリアの大きさは正常であり、クリステがよく発達していた。また、初代肝細胞の細胞外フラックスアナライザー評価から、ob/obマウスの肝細胞では酸素消費量が減少しているのに対して、ob/ob-LKOマウスの肝細胞の酸素消費量は正常マウスの肝細胞と同等に保たれることが明らかとなった。
脂肪組織では、寒冷刺激やβ3アドレナリン受容体刺激により、特にベージュ脂肪細胞でElovl6の発現が増加すること、Elovl6欠損マウスではこのミトコンドリア活性化が減弱すること、またその代償機構としてベージュ脂肪細胞が豊富な皮下脂肪組織の重量の増加とクレアチン生合成を介したUCP1非依存的な熱産性能が亢進することを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

リピドミクスデータの解析、電子顕微鏡によるミトコンドリアの形態解析・評価や、細胞外フラックスアナライザーによるミトコンドリアの機能評価など、着実に研究計画は進んでおり、順調に成果も得られている。

Strategy for Future Research Activity

肝臓では、肝臓や心筋、骨格筋において、過剰な脂質蓄積や酸化ストレスがCLの脂肪酸リモデリングを活性化し、それがさらにミトコンドリア機能障害を増悪することが報告されている。そこで、CLリモデリング酵素による肝臓ミトコンドリアの形態や機能におよぼす影響とそれに対するElovl6欠損の効果を、その分子機序とともにを解析する。脂肪組織では、β3アドレナリン受容体刺激を行った野生型マウスおよびElovl6欠損マウスの皮下脂肪組織のRNA-seq解析およびメタボローム解析を行い、代償的代謝機構としてのクレアチン依存性サイクルの活性化メカニズムを明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice. (2022)
  • Author(s): Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. Volume: 1868(4) Pages: 166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis. (2022)
  • Author(s): Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: 13(7) Pages: 1129-1131
  • DOI: 10.1111/jdi.13766.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques. (2022)
  • Author(s): Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M, Matsutani A, Tomonaga T, Kabashima K, Miyachi M, Yasutomi Y, Ogawa J, Kunisawa J. et al.
  • Journal Title: Mucosal Immunol. Volume: 15(2) Pages: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma. (2022)
  • Author(s): Tanaka K, Kandori S, Sakka S, Nitta S, Tanuma K, Shiga M, Nagumo Y, Negoro H, Kojima T, Mathis BJ, Shimazui T, Watanabe M, Sato TA, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H, Nishiyama H.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 47(2) Pages: 23
  • DOI: 10.3892/or.2021.8234.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin. (2021)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
  • Journal Title: iScience. Volume: 24(12) Pages: 103446
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The transcriptional corepressor CtBP2 serves as a metabolite sensor orchestrating hepatic glucose and lipid homeostasis. (2021)
  • Author(s): Sekiya M, Kainoh K, Sugasawa T, Yoshino R, Hirokawa T, Tokiwa H, Nakano S, Nagatoishi S, Tsumoto K, Takeuchi Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 12(1) Pages: 6315
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26638-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways. (2021)
  • Author(s): Mehrazad Saber Z, Takeuchi Y, Sawada Y, Aita Y, Ho MH, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Sugasawa T, Takekoshi K, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 582 Pages: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.027.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum lactate dehydrogenase level as a possible predictor of treatment preference in psoriasis. (2021)
  • Author(s): Koguchi-Yoshioka H, Watanabe R, Matsumura Y, Ishitsuka Y, Inoue S, Furuta J, Nakamura Y, Okiyama N, Matsuzaka T, Shimano H, Fujisawa Y, Fujimoto M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 103(2) Pages: 109-115
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.07.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CtBP2 confers protection against oxidative stress through interactions with NRF1 and NRF2. (2021)
  • Author(s): Kainoh K, Takano R, Sekiya M, Saito K, Sugasawa T, Ma Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Takeuchi Y, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 562 Pages: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.069.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM. (2021)
  • Author(s): Miyamoto T, Uosaki H, Mizunoe Y, Han SI, Goto S, Yamanaka D, Masuda M, Yoneyama Y, Nakamura H, Hattori N, Takeuchi Y, Ohno H, Sekiya M, Matsuzaka T, Hakuno F, Takahashi SI, Yahagi N, Ito K, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Rep Methods. Volume: 1(4) Pages: 100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production. (2021)
  • Author(s): Kurita K, Ohta H, Shirakawa I, Tanaka M, Kitaura Y, Iwasaki Y, Matsuzaka T, Shimano H, Aoe S, Arima H, Ogawa Y, Ito A, Suganami T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質の制御とメタボリックシンドローム (2021)
  • Author(s): 松坂賢
  • Organizer: 第94回日本生化学大会
  • Invited
• [Presentation] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • Author(s): 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • Author(s): 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Remarks] 松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home