脂肪酸による新規ミトコンドリア機能制御機構の解明と生活習慣病の予防・治療への応用

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H03371
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脂肪酸伸長酵素 / ミトコンドリア / 肝臓

Outline of Annual Research Achievements

生活習慣病の発症原因としてミトコンドリア機能障害が注目されている。本研究では、脂肪肝およびベージュ脂肪細胞のミトコンドリアの形態・機能・品質管理における脂肪酸伸長酵素Elovl6の意義を明らかにし、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病やミトコンドリア機能障害を基盤とした様々な疾患の病態基盤の解明や新規予防法・治療法の開発を目指している。遺伝性肥満モデルob/obマウスと肝細胞特異的Elovl6欠損マウス（LKOマウス）の交配動物を作製し、肝臓のリピドミクス解析により、ob/obマウスに比べてob/ob-LKOマウスの肝臓で増加する脂質分子種の中にミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピン（CL）が多く認められ、ob/obマウスの肝臓で認められるミトコンドリアの形態的・機能的異常が、ob/ob-LKOマウスの肝臓では改善することを明らかにした。また、ob/obマウスに比べてob/ob-LKOマウスの肝臓ではミトコンドリア超複合体形成に違いがあることを確認した。さらに、脂肪肝において活性化するリン脂質リモデリング酵素の1つがCLのリモデリングおよびミトコンドリア機能不全に関与し、この作用をElovl6の阻害が抑制することを明らかにした。また、褐色脂肪組織において、寒冷刺激やβ3アドレナリン受容体刺激によりElovl6の発現が増加するとともにElovl6活性に依存した脂肪酸組成変化が特にリン脂質分画で顕著に認められること、Elovl6欠損マウスではミトコンドリア活性化が減弱することを明らかにした。その代償機構として、Elovl6欠損マウスではベージュ脂肪細胞が豊富な皮下脂肪組織の重量が増加するとともに、UCP1非依存的な熱産性能が亢進することを明らかにした。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Macrophage SREBP1 regulates skeletal muscle regeneration (2024)
  • Author(s): Oishi Y, Koike H, Kumagami N, Nakagawa Y, Araki M, Taketomi Y, Miki Y, Matsuda S, Matsuzaka T, Ozawa H, Shimano H, Murakami M, Manabe I.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1251784
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1251784
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The fatty acid elongase Elovl6 is crucial for hematopoietic stem cell engraftment and leukemia propagation (2023)
  • Author(s): Kiyoki Y, Kato T, Kito S, Matsuzaka T, Morioka S, Sasaki J, Makishima K, Sakamoto T, Nishikii H, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Sasaki T, Shimano H, Chiba S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Pages: 910～913
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01842-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity (2023)
  • Author(s): Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Pages: 104890～104890
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104890
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function (2023)
  • Author(s): Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Pages: 112914～112914
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112914
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatty acid elongation by ELOVL6 hampers remyelination by promoting inflammatory foam cell formation during demyelination (2023)
  • Author(s): Garcia Corrales AV, Verberk SGS, Haidar M, Grajchen E, Dehairs J, Vanherle S, Loix M, Weytjens T, Gervois P, Matsuzaka T, Lambrichts I, Swinnen JV, Bogie JFJ, Hendriks JJA.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Pages: e2301030120
  • DOI: 10.1073/pnas.2301030120
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Macrophage specific restoration of the Nrf2 gene in whole-body knockout mice ameliorates steatohepatitis induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis through enhanced hepatic clearance (2023)
  • Author(s): Chihara K, Okada K, Uchida F, Miura I, Komine S, Warabi E, Takayama T, Suzuki H, Matsuzaka T, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Yanagawa T, Bukawa H, Shoda J.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Pages: e0291880
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0291880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure (2023)
  • Author(s): Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 73 Pages: 75～92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • Author(s): Han SI, Nakakuki M, Nakagawa Y, Wang Y, Araki M, Yamamoto Y, Tokiwa H, Takeda H, Mizunoe Y, Motomura K, Ohno H, Kainoh K, Murayama Y, Aita Y, Takeuchi Y, Osaki Y, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Yahagi N, Sone H, Daitoku H, Sato R, Kawano H, Shimano H.
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 2 Pages: pgad351
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は脂肪肝におけるミトコンドリア異常を改善する (2023)
  • Author(s): 松坂賢、林昭夫、島野仁
  • Organizer: 第65回日本脂質生化学会
• [Presentation] 脂肪肝における脂質分子種の変化とミトコンドリア恒常性の破綻 (2023)
  • Author(s): 松坂賢、島野仁
  • Organizer: 第96回日本生化学大会
• [Remarks] 筑波大学医学医療系松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home