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2022 Fiscal Year Annual Research Report

The in vivo roles of polyunsaturated fatty acid species

Research Project

Project/Area Number 21H04798
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

横溝 岳彦  順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60302840)

Project Period (FY) 2021-04-05 – 2024-03-31
Keywords高度不飽和脂肪酸 / デサチュラーゼ / ω3脂肪酸 / ω6脂肪酸 / ステロイドホルモン / 双極性障害
Outline of Annual Research Achievements

高度不飽和脂肪酸(PUFA)は、α-リノレン酸やリノール酸などの必須脂肪酸から生合成される、生命現象に必須の分子群であるが、個々のPUFA分子種の詳細な機能や役割は明らかになっていない。本研究では独自に作製したPUFA欠乏マウスで観察される異常(男性不妊、貧血、脂肪肝)に着目し、どのPUFA分子の欠乏がこれらの異常を引き起こしているのかを明らかにし、特定のPUFA分子によるレスキューを試みた。FADS2遺伝子欠損マウスとPUFA除去食飼育により作成したPUFA欠乏マウスは、男性ホルモン産生低下による精子形成異常のため、男性不妊の表現型を呈した。PUFA欠乏ライディッヒ細胞株、PUFA欠乏マウス由来初代培養ライディッヒ細胞を用いたin vitro実験の結果、ω6系列の脂肪酸を含有するコレステロールエステルが、男性ホルモンをはじめとしたステロイドホルモンの前駆物質として重要であり、PUFA欠乏によってライディッヒ細胞内のコレステロールプールが枯渇するために、男性ホルモン産生が低下することが明らかとなった。また、FADS1/2ダブル欠損マウスを樹立した。ヒトGWAS解析において、双極性障害と関連するSNPsがFADS1/2遺伝子座に存在することから、FADS1/2ダブル欠損マウスの行動解析を行ったところ、双極性障害様の行動異常を呈することが分かった。さらにこの行動異常はω3PUFAであるドコサヘキサエン酸(DHA)投与によってレスキューされた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脂肪酸不飽和化酵素FADS2の遺伝子欠損マウスを樹立し、PUFA除去食を摂食させることで、PUFA欠乏マウスを作成した。質量分析計を用いた脂質一斉定量系を用いて解析したところ、肝臓や赤血球では、ほとんど全てのPUFA含有リン脂質組成が大きく減少していた。一方で、脳においてはドコサヘキサエン酸含有リン脂質の減少が軽微であった。PUFA欠乏マウスの男性不妊の表現型に関しては、男性ホルモンを産生するライディッヒ細胞でFADS2が高発現していたため、男性ホルモン産生におけるFADS2の役割の解明を試みた。ライディッヒ細胞の細胞株であるMA-10細胞にFADS阻害剤を投与し、血清飢餓を加えることでPUFA欠乏状態を作り出すことに成功した。MA-10細胞をゴナドトロピンで刺激した際のステロイドホルモン産生は、PUFA欠乏状態で大きく減少した。本実験において、様々なPUFA分子種を加えてレスキュー実験を行ったところ、アラキドン酸やドコサペンタエン酸などのω6系列のPUFAを加えることで、ステロイドホルモン産生がレスキューされた。同様の結果を、PUFA欠乏マウスから回収した初代培養ライディッヒ細胞でも得ることができた。さらに、様々なPUFA分子種を含有するコレステロールエステルを合成し、ホルモン感受性リパーゼ発現細胞を用いて、リパーゼの基質特異性を検討したところ、ω6脂肪酸含有コレステロールを好んで加水分解するころが分かった。また、ヒト双極性障害と関連するSNPsがFADS1/2遺伝子座位に存在することから、FADS1/2遺伝子ダブル欠損マウスの行動解析を行ったところ、リチウム感受性の双極性障害様の行動異常を来すことが明らかとなった。この行動異常がω3PUFAであるドコサヘキサエン酸(DHA)投与によってレスキューされたことから、PUFA欠乏がヒト双極性障害と関連することが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

(1)精子形成不全を引き起こすPUFA欠乏の解析 FADS2欠損マウスで作成したPUFA欠乏マウスにおける男性ホルモン産生低下の原因がω6系列のPUFAの欠乏によることは明らかとなったが、男性不妊の表現型そのものをin vivoでレスキューするPUFAは同定できていない。今後は、PUFA欠乏マウスに様々な分子種のPUFAを投与し、男性不妊や精子形成異常の表現型をレスキューできるPUFAを同定する。
(2)貧血を引き起こすPUFA欠乏の解析 PUFA欠乏マウスは、赤血球数と血中ヘモグロビン濃度の低下を伴う貧血を呈した。昨年度の研究から、PUFA欠乏マウスでは網内系マクロファージによる貪食の更新が観察された。初年度に見いだした、シアストレスに対する脆PUFA欠乏赤血球の脆弱性と、このマクロファージによる貪食亢進の関連をあきらかにする。
(3)PUFA欠乏マウスに脂肪肝の解析 PUFA欠乏マウスは脂肪肝の表現型を呈するが、その詳細な解析は行われていない。PUFA欠乏マウスの血漿や肝臓の脂質分子種の定量解析、肝臓の組織学的解析、肝臓における脂質代謝関連酵素の遺伝子発現解析を推し進め、PUFA欠乏によって脂肪肝が発症するメカニズムの解明を行う。

  • Research Products

    (29 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] GWAS-identified bipolar disorder risk allele in the FADS1/2 gene region links mood episodes and unsaturated fatty acid metabolism in mutant mice2023

    • Author(s)
      Yamamoto Hirona、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Ikeda Masashi、Nakamura Takumi、Saito Takeo、Takata Atsushi、Yokomizo Takehiko、Iwata Nakao、Kato Tadafumi、Kasahara Takaoki
    • Journal Title

      Molecular Psychiatry

      Volume: 28 Pages: 2848~2856

    • DOI

      10.1038/s41380-023-01988-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The leukotriene B4 / BLT1‐dependent neutrophil accumulation exacerbates immune complex‐mediated glomerulonephritis2023

    • Author(s)
      Shioda Ryotaro、Jo‐Watanabe Airi、Okuno Toshiaki、Saeki Kazuko、Nakayama Maiko、Suzuki Yusuke、Yokomizo Takehiko
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 37 Pages: e22789

    • DOI

      10.1096/fj.202201936R

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The leukotriene B4 receptors BLT1 and BLT2 as potential therapeutic targets2023

    • Author(s)
      Yokomizo Takehiko、Shimizu Takao
    • Journal Title

      Immunological Reviews

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1111/imr.13196

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Omega-6 highly unsaturated fatty acids in Leydig cells facilitate male sex hormone production2022

    • Author(s)
      Ri Keiken、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Yokomizo Takehiko
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Pages: 1001

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03972-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of leukotriene B4 (LTB4)-LTB4 receptor 1 signaling in post-incisional nociceptive sensitization and local inflammation in mice2022

    • Author(s)
      Asahara Miho、Ito Nobuko、Hoshino Yoko、Sasaki Takaharu、Yokomizo Takehiko、Nakamura Motonao、Shimizu Takao、Yamada Yoshitsugu
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Pages: e0276135

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0276135

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lysophosphatidic acid receptor 1/3 antagonist inhibits the activation of satellite glial cells and reduces acute nociceptive responses2022

    • Author(s)
      Hoshino Yoko、Okuno Toshiaki、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Yamamoto Shota、Shindou Hideo、Aoki Junken、Uchida Kanji、Yokomizo Takehiko、Ito Nobuko
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 36 Pages: e22236

    • DOI

      10.1096/fj.202101678R

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis2022

    • Author(s)
      Otsuka Masayuki、Egawa Gyohei、Dainichi Teruki、Okuno Toshiaki、Ishida Yoshihiro、Chow Zachary、Asahina Ryota、Miyake Toshiya、Nomura Takashi、Kitoh Akihiko、Yokomizo Takehiko、Kabashima Kenji
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Pages: 1233~1237.e1

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.08.432

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Western Diet Alters Skin Ceramides and Compromises the Skin Barrier in Ears2022

    • Author(s)
      Tan Kahbing Jasmine、Nakamizo Satoshi、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Sato Reiko、Chow Zachary、Nakajima Saeko、Common John E.A.、Saeki Kazuko、Yokomizo Takehiko、Ginhoux Florent、Kabashima Kenji
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Pages: 2020~2023.e2

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.12.017

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification and characterization of bioactive metabolites of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid, a ligand for leukotriene B4 receptor 22022

    • Author(s)
      Yasukawa Ken、Okuno Toshiaki、Ogawa Narihito、Kobayashi Yuichi、Yokomizo Takehiko
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 173 Pages: 293~305

    • DOI

      10.1093/jb/mvac105

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Yokomizo TThe roles of leukotriene B4/BLT1 axis in immune complex-mediated glomerulonephritis17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases,2022

    • Author(s)
      Yokomizo T
    • Organizer
      17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The leukotriene B4/BLT1-dependent neutrophil accumulation exacerbates immune complex-mediated glomerulonephritis2022

    • Author(s)
      Yokomizo T, Shioda R, Okuno T, Nakayama M, Suzuki Y , Jo-Watanabe A
    • Organizer
      62th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids, Invited lecture
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] New roles of bioactive lipids and unsaturated fatty acids in vivo2022

    • Author(s)
      Yokomizo T
    • Organizer
      11th International Singapore Lipid Symposium (iSLS) Singapore
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 12-HHT/BLT2 axis promotes cell membrane repair and protects epithelial cells from pore-forming toxin-induced cell death2022

    • Author(s)
      Chi Y, Saeki K , Yokomizo T
    • Organizer
      62th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Discovery of 5-hydroxy- prostaglandin2022

    • Author(s)
      Nakanishi F, Suzuki T, Gordon ON, Golding D, Okuno T, Gimenez-Bastida J, Yokomizo T , Schneider C
    • Organizer
      17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The leukotriene B4-BLT1 axis in neutrophils exacerbates crescentic glomerulonephritis.2022

    • Author(s)
      Oh-hora M, Shioda R, Jo-Watanabe A, Okuno T, Saeki K, Nakayama M, Suzuki Y , Yokomizo T
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Cellular senescence affects secretary phenotype and myogenic differentiation in mouse myoblasts2022

    • Author(s)
      Ono T, Jo-Watanabe A , Yokomizo T
    • Organizer
      第45回日本基礎老化学会大会
  • [Presentation] Identification of the pathological mechanism of glomerulonephritis by the LTB4-BLT1 axis and its application to therapy2022

    • Author(s)
      Shioda R, Jo-Watanabe A, Okuno T, Nakayama M, Yokomizo T , Suzuki Y
    • Organizer
      World Congress of Nephrology (WCN) WCN’22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Leukotriene B4-BLT1-dependent neutrophil recruitment contributes to the pathogenesis of crescent glomerulonephritis.2022

    • Author(s)
      Shioda R, Jo-Watanabe A, Okuno T, Yokomizo T , Suzuki Y
    • Organizer
      第11回CKD frontier
  • [Presentation] 10T1/2細胞における脂肪細胞内ホルモン感受性リパーゼ(HSL)の 調節メカニズムの研究2022

    • Author(s)
      呂詩萌, 李賢哲 , 横溝岳彦
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
  • [Presentation] C型肝炎治療薬ソホスブビルはホルモン感受性リパーゼを阻害する2022

    • Author(s)
      李賢哲, 伊志嶺百々子, 數野彩子, 高ひかり, 三浦芳樹 , 横溝岳彦
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
  • [Presentation] ProTideプロドラッグによる内在性セリン加水分解酵素阻害2022

    • Author(s)
      李賢哲 , 横溝岳彦
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [Presentation] HDSFはLYPLA1およびLYPLA2の活性を阻害する2022

    • Author(s)
      花田剛郎, 李賢哲 , 横溝岳彦
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
  • [Presentation] 膜孔形成毒素による上皮細胞障害に対するBLT2の保護的役割2022

    • Author(s)
      遅源, 佐伯和子 , 横溝岳彦
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
  • [Presentation] 細胞質型ホスホリパーゼ cPLA2ζは皮膚の適応修復に関わる2022

    • Author(s)
      長崎祐樹, 武富芳隆, 三木寿美, 安川賢, 佐伯和子, 横溝岳彦, 山本登志子 , 村上誠
    • Organizer
      第95回日本生化学会
  • [Presentation] 雄性生殖における脂肪酸輸送体 (FATP1)の役割の解明2022

    • Author(s)
      陣内ひろみ, 佐伯和子, 中村衣里, 多田昇弘, 李賢哲 , 横溝岳彦
    • Organizer
      第95回日本生化学会
  • [Presentation] 精子における脂肪酸輸送体 (FATP1)の役割の解明2022

    • Author(s)
      陣内ひろみ, 佐伯和子, 中村衣里, 多田昇弘, 李賢哲 , 横溝岳彦.
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
  • [Remarks] プレスリリース:オメガ6脂肪酸の男性ホルモン産生における役割を解明

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/news/20220927-01.html

  • [Remarks] プレスリリース:半月体形成性糸球体腎炎発症におけるロイコトリエンB4の役割を解明

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/news/20230125-01.html

  • [Remarks] プレスリリース:双極性障害の躁・うつの両方の症状を示す世界初の動物モデルの作製に成功

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/news/20230221-01.html

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Published: 2023-12-25  

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