2021 Fiscal Year Annual Research Report
脳と免疫系相互作用の観点からの多階層的研究による精神疾患病態解明
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21H04815
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (40281480)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
財津 桂 近畿大学, 生物理工学部, 教授 (30700546)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | 22q11.2欠失 / 全ゲノム解析 / 患者死後脳 / ミクログリア / 腸内細菌叢 / 神経発達過程 / 新生仔期免疫活性化 / 高次脳機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表尾崎は、22q11.2欠失を代表的なモデルとし、①当該バリアント等の精神疾患患者を対象とした全ゲノム解析・臨床表現型解析、②当該バリアント患者由来iPS細胞からミクログリアへの誘導系の確立、③22q11.2欠失モデルマウスを対象とした遺伝子発現解析、④患者死後脳収集を実施した。
分担和氣は当該バリアントモデルマウスを用いて視覚情報処理異常の神経回路基盤の検証を試みた。そのために、アデノ随伴ウイルスを用いて第１次視覚野の神経細胞に緑色カルシウム蛍光タンパク質（GCaMP）を発現させ、視覚刺激に対する神経細胞集団の機能応答を２光子顕微鏡によって可視化した。結果、視覚刺激に対する個々の神経細胞の応答は保持され、視覚提示を用いたno-goタスクにおいても野生型マウスと学習効率に差異は認められなかった。
分担大野は22q11.2欠失患者、睡眠障害や摂食障害の患者の便を採取し、凍結乾燥後DNA抽出を行い、MiSeqにより16S rRNA V3-V4のamplicon-seqを行った。DADA2によりOTU解析とSILVAタクソノミーデータベースを用いてQIIME2解析を行い、腸内細菌叢解析を行った。
分担野田は周産期の免疫活性化モデルマウスを作成し、一部の行動解析を実施した。野生型マウスにポリイノシン：ポリシチジル酸を投与するとプロスタグランジン（PGE2）やIL-6、TNF-αなどの炎症性メディエーターの発現増加に伴った社会性行動の異常が認められた。
分担財津はモデルマウスの大脳皮質について野生型マウスと共にメタボローム解析を行った。PLS-DA score plotsにおいて第1主成分軸に沿ってモデルマウスが分離し、プロファイルが異なることが示唆された。特に、WTとhomoKO間ではGlutamine、Tryptophanなどに有意差が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ゲノム解析・iPS細胞解析・モデルマウス解析・死後脳解析のいずれのパートも新たな検体及びデータが得られ、論文化もできていることから概ね順調に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
代表尾崎は、精神疾患患者のゲノム・血液・死後脳・臨床表現型については引き続き収集し、適宜解析を進める。22q11.2欠失等の発症に関連するゲノム変異を有する患者からはiPS細胞を樹立するとともに、表現型解析についても進めていく。モデルマウスについても空間トランスクリプトーム解析等新しい研究手法を取り入れながら機能解析を進めていく。
分担和氣は、今後、精神疾患の臨床で重要なミスマッチ陰性電位の評価とそれを基にした学習課題を構築するとともに、前頭葉と後頭葉を結ぶlong rangeの神経回路活動や細胞種特異的(ミクログリアやアストロサイト)に22q11.2を欠失させることで生じる神経回路基盤を検証していく予定である。
分担大野は、22q11.2欠失を有する患者、睡眠障害、摂食障害の患者において変化をする腸内細菌叢の臨床的な意義づけを今後探る。
分担野田は、22q11.2欠失モデルマウスの繁殖が進めばそのマウスを使用して計画通りに行動実験を実施する。それまでは野生型マウスでの行動解析と神経化学的な解析を進める。
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[Journal Article] Meclozine ameliorates skeletal muscle pathology and increases muscle forces in mdx mice2022
Author(s)
Kawamura Y, Hida T, Ohkawara B, Matsushita M, Kobayashi T, Ishizuka S, Hiraiwa H, Tanaka S, Tsushima M, Nakashima H, Ito K, Imagama S, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 592
Pages: 87-92
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Zonisamide upregulates neuregulin-1 expression and enhances acetylcholine receptor clustering at the in vitro neuromuscular junction2021
Author(s)
Inoue T, Ohkawara B, Bushra S, Kanbara S, Nakashima H, Koshimizu H, Tomita H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Imagama S, Ohno K.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 195
Pages: 108637
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Meclozine attenuates the mark pathway in mammalian chondrocytes and ameliorates fgf2-induced bone hyperossification in larval zebrafish2021
Author(s)
Takemoto G, Matsushita M, Okamoto T, Ito T, Matsuura Y, Takashima C, Chen-Yoshikawa TF, Ebi H, Imagama S, Kitoh H, Ohno K, Hosono Y.
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Journal Title
Front Cell Dev Biol
Volume: 9
Pages: 694018
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early postnatal inhibition of GLAST causes abnormalities of psychobehaviors and neuronal morphology in adult mice2021
Author(s)
Uchida M, Noda Y, Hasegawa S, Hida H, Taniguchi M, Mouri A, Yoshimi A, Nabeshima T, Yamada K, Aida T, Tanaka K, Ozaki N.
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Journal Title
Neurochem Int
Volume: 150
Pages: 105177
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis2021
Author(s)
Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K, Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 6
Pages: e142464
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] ヒストンメチル化修飾関連遺伝子の機能ドメイン内の稀なバリアントと統合失調症および自閉スペクトラム症との関連2021
Author(s)
加藤秀一, 羅子堯, OtgonbayarGantsooj, 林優, 古田翔, 名和佳弘, 石塚佳奈子, 木村大樹, 久島周, アレクシッチブランコ, 尾崎紀夫
Organizer
2021NPBP
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