2022 Fiscal Year Annual Research Report
脳と免疫系相互作用の観点からの多階層的研究による精神疾患病態解明
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21H04815
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (40281480)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
財津 桂 近畿大学, 生物理工学部, 教授 (30700546)
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Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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Keywords | 22q11.2欠失 / 全ゲノム解析 / 患者死後脳 / ミクログリア / 腸内細菌叢 / 短鎖脂肪酸 / 周産期免疫活性化 / 炎症性メディエーター |
Outline of Annual Research Achievements |
代表尾崎は、ゲノム因子と免疫系の相互作用による脳病態を解明するため、22q11.2欠失を代表的なモデルとし、①当該バリアント等の精神疾患患者を対象とした全ゲノム解析・臨床表現型解析、②当該バリアント患者由来iPS細胞由来ミクログリアの機能解析、③当該バリアントモデルマウスを対象とした全脳c-fos解析、④当該バリアント患者死後脳収集を引き続き実施した。 分担和氣は、統合失調症の周産期免疫活性化モデル(胎児期TLR7注入モデル)を確立し、ストレスを付加することによる行動異常の観察に成功、現在神経回路解析を進めている。一方で感覚統合のメカニズム解明のため、ミクログリアの異種感覚の統合に対する寄与を明らかにし、論文化した。 分担大野は、22q11.2欠失を有する患者、睡眠障害や摂食障害の患者便からDNA抽出後、MiSeqを用いて16S rRNA V3-V4のamplicon-seqを行い、QIIME2パイプラインによる細菌叢解析を実施。さらに便中短鎖脂肪酸分析により摂食障害の患者便ではイソ酪酸およびイソ吉草酸が上昇しており、腸内細菌叢の変化が示唆された。 分担野田は、ポリイノシン:ポリシチジル酸(PolyI:C)を投与した仔マウスにおいて増加していたプロスタグランジンE2(PGE2)の高次脳機能障害への影響を検討した。その結果、PolyI:Cによる新生仔期免疫活性化をおこなったマウスにおいて、TNF-αやIL-6、MCP-1、COX-2の遺伝子発現が増加。PGE2による新生仔期の免疫を活性化させたマウスでは、成体期において社会性、認知機能および感覚情報処理などの高次脳機能の障害が認められた。 分担財津は、PiTMaPメソッドの見直しを行い、キヌレニン経路代謝物の分析条件を検討した。LPSで炎症惹起したマウスの脳試料等を採取し、腹腔内液中IL-1βの上昇が確認された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ゲノム解析・iPS細胞解析・モデルマウス解析・死後脳解析のいずれのパートも新たな検体及びデータが得られ、論文化もできていることから概ね順調に進んでいると考えている。また異種感覚統合についても成果を論文化することができ、さらに研究を進めている。22q11.2欠失モデルマウスの解析については、繁殖に遅れが生じていたため、野生型マウスの脳内免疫活性化したモデルマウス(新生仔期免疫活性化マウス)の分子病態の検討に切り替えた。現在、22q11.2欠失モデルマウスの繁殖が安定し、当該マウスに対する新生仔期免疫活性化を順次実施し行動解析を進めている。次年度中旬までに全ての解析を終えることを目標に計画することでこれまでの遅れを取り戻していく予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
代表尾崎は、精神疾患患者のゲノム・血液・死後脳・臨床表現型については引き続き収集し、適宜解析を進める。22q11.2欠失等の発症に関連するゲノムバリアントを有する患者からはiPS細胞を樹立するとともに、表現型解析についても進めていく。モデルマウスについても空間トランスクリプトーム解析等新しい研究手法を取り入れながら機能解析を進めていく。 分担和氣は、今後異種感覚の統合領域における免疫学的なミクログリアのシナプスに対する寄与を明らかにする。さらに免疫学的な観点から統合失調症の免疫モデル(胎児期TLR7注入モデル)の感覚統合に対するメカニズムの変化を明らかにしていく。 分担大野は、22q11.2欠失を有する患者、睡眠障害、摂食障害の患者において変化をする腸内細菌叢と短鎖脂肪酸の変化の臨床的な意義づけを今後探る。 分担野田は、22q11.2欠失モデルマウスの新生仔期に脳内免疫系を活性化させ、各種行動試験を用いて情動・社会性・認知機能・感覚情報処理機能を計画にしたがって検討する予定である。
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[Journal Article] Astrotactin2 (ASTN2) regulates emotional and cognitive functions by affecting neuronal morphogenesis and monoaminergic systems2023
Author(s)
Ito, T. Yoshida, M. Aida, T. Kushima, I. Hiramatsu, Y. Ono, M. Yoshimi, A. Tanaka, K. Ozaki, N. Noda, Y.
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Journal Title
J Neurochem
Volume: 165
Pages: 211-229
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] X chromosome aneuploidies and schizophrenia: association analysis and phenotypic characterization2022
Author(s)
Kushima, I. Aleksic, B. Kimura, H. Nakatochi, M. Lo, T. Ikeda, M. Arai, M. Hashimoto, R. Numata, S. Okamura, Y. Obara, T. Inada, T. Ozaki, N.
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Journal Title
Psychiatry Clin Neurosci
Volume: 76
Pages: 667-673
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sequencing of selected chromatin remodelling genes reveals increased burden of rare missense variants in ASD patients from the Japanese population2022
Author(s)
Lo, T. Kushima, I. Aleksic, B. Kato, H. Nawa, Y. Hayashi, Y. Otgonbayar, G. Kimura, H. Arioka, Y. Mori, D. Ozaki, N.
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Journal Title
Int Rev Psychiatry
Volume: 34
Pages: 154-167
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Exome sequencing of Japanese schizophrenia multiplex families supports the involvement of calcium ion channels2022
Author(s)
Toyama, M. Takasaki, Y. Branko, A. Kimura, H. Kato, H. Nawa, Y. Kushima, I. Ishizuka, K. Shimamura, T. Ogi, T. Ozaki, N.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 17
Pages: e0268321
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes2022
Author(s)
Kimura, H. Nakatochi, M. Aleksic, B. Guevara, J. Toyama, M. Hayashi, Y. Kato, H. Kushima, I. Morikawa, M. Ishizuka, K. Okada, T. Tsurusaki, Y. Fujita, A. Miyake, N. Ogi, T. Takata, A. Matsumoto, N. Buxbaum, J. Ozaki, N. Sebat, J.
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Journal Title
Transl Psychiatry
Volume: 12
Pages: 265
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cross-Disorder Analysis of Genic and Regulatory Copy Number Variations in Bipolar Disorder, Schizophrenia, and Autism Spectrum Disorder2022
Author(s)
Kushima, I. Nakatochi, M. Aleksic, B. Okada, T. Kimura, H. Kato, H. Morikawa, M. Inada, T. Ishizuka, K. Torii, Y. Nakamura, Y. Tanaka, S. Imaeda, M. Takahashi, N. Yamamoto, M. Iwamoto, K. Nawa, Y. Ogawa, N. Iritani, S. Hayashi, Y. Lo, T. Otgonbayar, G. Furuta, S. Iwata, N. Ikeda, T. Arioka, Y. Mori, D. Ozaki, N, et al.
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Journal Title
Biol Psychiatry
Volume: 92
Pages: 362-374
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Elucidation of the neurological effects of clothianidin exposure at the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) using two-photon microscopy in vivo imaging2022
Author(s)
Nishi M, Sugio S, Hirano T, Kato D, Wake H, Shoda A, Murata M, Ikenaka Y, Tabuchi Y, Mantani Y, Yokoyama T, Hoshi N.
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Journal Title
Journal of Veterinary Medical Science
Volume: 84
Pages: 585-592
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Piezo1/KLF15/IL-6 axis mediates immobilization-induced muscle atrophy2022
Author(s)
Hirata Y, Nomura K, Kato D, Tachibana Y, Niikura T, Uchiyama K, Hosooka T, Fukui T, Oe K, Kuroda R, Hara Y, Adachi T, Shibasaki K, Wake H, Ogawa W.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 132
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour2022
Author(s)
Takeda I, Yoshihara K, Cheung DL, Kobayashi T, Agetsuma M, Tsuda M, Eto K, Koizumi S, Wake H, Moorhouse AJ, Nabekura J.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: 4100
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Possible repositioning of an oral anti-osteoporotic drug, Ipriflavone, for treatment of inflammatory arthritis via inhibitory activity of KIAA1199, a novel potent hyaluronidase2022
Author(s)
Koike H, Nishida Y, Shinomura T, Ohkawara B, Ohno K, Zhuo Lisheng, Kimata K, Ushida T, Imagama S
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 23
Pages: 4089
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Short chain fatty acids-producing and mucin-degrading intestinal bacteria predict the progression of early Parkinson’s disease2022
Author(s)
Nishiwaki H, Ito M, Hamaguchi T, Maeda T, Kashihara K, Tsuboi Y, Ueyama J, Yoshida T, Hanada H, Takeuchi I, Katsuno M, Hirayama M, Ohno K.
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Journal Title
npj Parkinsons Dis
Volume: 8
Pages: 65
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Efficacy of auranofin as an inhibitor of desmoid progression2022
Author(s)
Ito K, Nishida Y, Hamada S, Shimizu K, Sakai T, Ohkawara B, Alman BA, Enomoto A, Ikuta K, Koike H, Zhang J, Ohno K, Imagama S.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 12
Pages: 11918
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Examination of abnormal alpha-synuclein aggregates in the enteric neural plexus in patients with ulcerative colitis2022
Author(s)
Gibo N, Hamaguchi T, Miki Y, Yamamura T, Nakaguro M, Ito M, Nakamuara M, Kawashima H, Hirayama M, Hirooka Y, Wakabayashi K, Ohno K.
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Journal Title
J Gastrointestin Liver Dis
Volume: 31
Pages: 290-300
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A mutation in DOK7 in congenital myasthenic syndrome forms aggresome in cultured cells, and reduces DOK7 expression and MuSK phosphorylation in patient-derived iPS cells2022
Author(s)
Zhang S, Ohkawara B, Ito M, Huang Z, Zhao F, Nakata T, Takeuchi T, Sakurai H, Komaki H, Kamon M, Araki T, and Ohno K.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 32
Pages: 1511-1523
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Microglial removal of inhibitory synapses unleash the multi-sensory potential in the association cortex2022
Author(s)
Wake H, Hashimoto A, Kawamura N, Tarusawa E, Takeda I, Ohno N, Inoue M, Kato D, Aoyama Y, Matsumoto M, Hasegawa Y.
Organizer
The Australian Physiological Society annual meeting
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Involvement of prostaglandin E2 in psychobehavioral and neuronal impairments induced by perinatal exposure to environmental risk factor of psychiatric disorders2022
Author(s)
Hida H, Mouri A, Hotta S, Uchida M, Furuyashiki T, Narumiya S, Yoshimi A, Nabeshima T, Ozaki N, Yamada K, Noda Y.
Organizer
Society for Neuroscience 2022
Int'l Joint Research
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