2023 Fiscal Year Final Research Report

lucidation of molecular function of TIM-3 in human leukemic stem cells

Research Project

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Project/Area Number	21H04827
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	Akashi Koichi 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	加藤光次九州大学, 医学研究院, 准教授 (20571764) 菊繁吉謙九州大学, 大学病院, 講師 (40619706) 森康雄九州大学, 大学病院, 助教 (90573345) 仙波雄一郎九州大学, 大学病院, 助教 (90816787) 宮本敏浩九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
Project Period (FY)	2021-04-05 – 2024-03-31
Keywords	TIM-3 / 白血病幹細胞
Outline of Final Research Achievements	In this study, we sought to clarify the function of TIM-3, a human leukemic stem cells (LSCs)-specific surface molecule in AML. We identified HCK and p-120 catenin as LSCs-specific signaling molecules involved in TIM-3-signaling in AML. TIM-3/HCK/p-120cateni molecules constitutively activate canonical Wnt/β-catenin pathway to maintain the stemness via TIM-3/Gal-9 autocrine loop. We further found the branched chain amino acids (BCAAs) metabolism pathway as a critical metabolic mechanism underlying the maintaining the stemness of AML via regulating PRC2 function in TIM-3+LSCs. Regarding the clinical significance of TIM-3 as a marker for measurable residual disease (MRD), we retrospectively analyzed the frequencies of TIM-3+ cells within CD34+ CD38- stem cell fraction early after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Our cohort study revealed that the frequency of TIM-3+LSCs strongly correlated with the relapse risk after allo-SCT.
Free Research Field	血液内科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究の遂行により、TIM-3シグナルの全体像を明らかにすることができた。TIM-3分子はT細胞においてはPD-1とともに免疫チェックポイント分子として、T細胞への抑制性のシグナルを生じるとされてきた。しかしながら、AML細胞、特にヒト白血病幹細胞においては幹細胞性維持に必要なcanonical Wnt/βcatenin経路を制御する重要なシグナル分子であることを証明し、同一のTIM-3分子であっても下流のシグナル分子の違いにより、その機能が大きく変化することが明らかとなった。TIM-3を標的とした新規治療が臨床応用を目指す場合に、本研究の果たした意義は大きいと考えられる。