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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Integrated understanding of inner ear disorders and next-generation drug discovery by combination of IoT sensing and iPSC-based medicine

Research Project

Project/Area Number 21H04839
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

藤岡 正人  北里大学, 医学部, 教授 (70398626)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 栗原 渉  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (90826926)
水足 邦雄  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 耳鼻咽喉科, 講師 (40338140)
細谷 誠  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30645445)
小島 博己  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (60234762)
岡野 ジェイムス洋尚  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
岡野 栄之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694)
Project Period (FY) 2021-04-05 – 2024-03-31
KeywordsiPS細胞創薬 / 聴覚障害 / 橋渡し研究 / 霊長類研究 / バイオインフォマティクス / 内耳再生 / 耳科学 / 聴覚医学
Outline of Annual Research Achievements

霊長類in vivoモデル研究とヒトiPS細胞研究の統合的in silico解析を本年度は進めた。研究チームでの過去の内耳iPS細胞誘導プロトコル3法(①Hosoyaら2017, ②Kuriharaら2022, ③Saeki ら2022)に加えて①の改良法を報告し(④Okuraら2023)、①,②,④の多段階分化誘導における段階毎のサンプルでシングルセル網羅的遺伝子発現解析を行い、これを昨年度に構築した⑤胎生期マーモセット内耳発現データベースと比較検討した。⑤から血球系の細胞系譜を除き、遺伝子発現クラスターの経時的変化を抽出してin vitroの3法との差分を検討し、感覚上皮への分化誘導にはWntシグナルやTGF-betaシグナルが一部不足していること等を予備データレベルで取得した。
成体マーモセット難聴モデル研究(慈大チーム: 岡野(J), 小島両教授)では、難聴個体における行動変化や社会性の変化、脳内ネットワーク構造とストレスホルモンの変化を投稿中である (Hirabayashi M et al)。Notch情報伝達系阻害剤の音響外傷内耳への治療効果機序について最終データを取得し、2023年度中に論文化する予定である。
IoTセンシングによる連日自宅検査については、頭位動揺と(院内汎用医療機器である)重心動揺の同時取得・比較を行い、自宅頭位動揺測定でも院内測定と同様の生体量が取得可能なことと、その平衡生物物理学的意義とを海外誌に報告した(Yamanobeら2023)。
全ゲノム難聴体質予測研究については、聴力関連SNPsについてのinformatics解析から、inflammagingの重要性を見出し、共同研究ベースでの外部対照研究を開始する。既報の難聴遺伝子に関連する領域については、iPS細胞創薬研究と並行し、治療効果量推定のための遺伝子改変マウスを作成中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究代表者の異動により、研究室引越期間とその後の立ち上げ期間を要し、研究が全体的に若干遅れている。また、IoTセンシング研究はセンサリングの信号処理に関する技術的困難から研究が遅れている。
それ以外についてはほぼ予定通りの進捗であり、新規性・進歩性の高い知見を得つつある。

Strategy for Future Research Activity

動物愛護の観点から、海外での基礎・臨床一体型研究のスタンスに大きな変化が一層生じている。海外の公的資金配分にも3Rが厳しく評価され、海外論文誌の査読過程でも検討されるようになり、FDAも創薬研究に動物モデルを要求しなくなった。霊長類研究は大きな曲がり角にあり、研究の推進方策を決定づけるための大局的見地として考慮を要する。マーモセットは飼育環境下でも言語コミュニケーションを取る数少ない動物種であり、高次機能や社会性などのモデルとしては今後も活用していく方向になると考えられ、本研究課題の今後の研究の方向性に考慮したい。
動物実験の代替手法という観点からも、ヒトiPS細胞などを活用したorganoid(ミニ臓器)研究は一層強化していく必要がある。内耳領域のヒト細胞分化誘導法は国内外で複数の手法が濫立する現状だが、どの手法も一長一短で、実用性の観点から決め手を欠いている。このような“手探り感”の強い研究領域の現状の中で、私たちはひきつづき網羅的遺伝子解析を含めた最新のinformatics技術を駆使して粘り強くアプローチしていく。
IoTセンシングによる連日自宅検査については、自宅検査用汎用化センシング機器の開発が喫緊の課題である。技術的な壁に当たっている現状と研究推進のタイムラインを考えると、研究体制の見直しも視野に研究推進方策を検討する。全ゲノム難聴体質予測研究はようやく軌道に乗ってきた。論文化に必要な(サイエンスとしての)robustnessに留意した追加データ取得と、治療法開発研究を念頭に置いた橋渡し研究向けの基盤モデル構築を進める。特に高齢者GWAS研究から示唆された「難聴とinflammaging」は今後の一つの研究領域を切り拓く可能性を秘めた新規軸と考えられ、丁寧に仮説検証のプロセスを詰めていきたい。

  • Research Products

    (36 results)

All 2023 2022

All Journal Article (14 results) (of which Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 6 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 14 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Generation of two induced pluripotent stem cell lines from individuals without auditory disorders2023

    • Author(s)
      Okura Shota、Ishii Honoka、Suzuki Ayano、Saegusa Chika、Fujiki Ko、Sugano Kenshi、Suzuki Noriomi、Saeki Tsubasa、Matsuzaki Saeko、Ozawa Hiroyuki、Fujioka Masato、Hosoya Makoto、Okano Hideyuki
    • Journal Title

      Stem Cell Research

      Volume: 67 Pages: 103017~103017

    • DOI

      10.1016/j.scr.2023.103017

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Correlation between genotype and phenotype with special attention to hearing in 14 Japanese cases of NF2-related schwannomatosis2023

    • Author(s)
      Oishi Naoki、Noguchi Masaru、Fujioka Masato、Nara Kiyomitsu、Wasano Koichiro、Mutai Hideki、Kawakita Rie、Tamura Ryota、Karatsu Kosuke、Morimoto Yukina、Toda Masahiro、Ozawa Hiroyuki、Matsunaga Tatsuo
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 6595

    • DOI

      10.1038/s41598-023-33812-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Apoptosis of type I spiral ganglion neuron cells in Otof-mutant mice2023

    • Author(s)
      Tsuzuki Nobuyoshi、Namba Kazunori、Saegusa Chika、Mutai Hideki、Nishiyama Takanori、Oishi Naoki、Matsunaga Tatsuo、Fujioka Masato、Ozawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 803 Pages: 137178~137178

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137178

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Potential Usefulness of Tracking Head Movement via a Wearable Device for Equilibrium Function Testing at Home2022

    • Author(s)
      Yamanobe Yoshiharu、Fujioka Masato、Ohashi Masanao、Ozawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Journal of Medical Systems

      Volume: 46 Pages: 80

    • DOI

      10.1007/s10916-022-01874-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Author Correction: MRI tractography reveals the human olfactory nerve map connecting the olfactory epithelium and olfactory bulb2022

    • Author(s)
      Kurihara Sho、Tei Masayoshi、Hata Junichi、Mori Eri、Fujioka Masato、Matsuwaki Yoshinori、Otori Nobuyoshi、Kojima Hiromi、Okano Hirotaka James
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Pages: 1219

    • DOI

      10.1038/s42003-022-04220-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MRI tractography reveals the human olfactory nerve map connecting the olfactory epithelium and olfactory bulb2022

    • Author(s)
      Kurihara Sho、Tei Masayoshi、Hata Junichi、Mori Eri、Fujioka Masato、Matsuwaki Yoshinori、Otori Nobuyoshi、Kojima Hiromi、Okano Hirotaka James
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Pages: 843

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03794-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Critical roles of FGF, RA, and WNT signalling in the development of the human otic placode and subsequent lineages in a dish2022

    • Author(s)
      Saeki Tsubasa、Yoshimatsu Sho、Ishikawa Mitsuru、Hon Chung-Chau、Koya Ikuko、Shibata Shinsuke、Hosoya Makoto、Saegusa Chika、Ogawa Kaoru、Shin Jay W.、Fujioka Masato、Okano Hideyuki
    • Journal Title

      Regenerative Therapy

      Volume: 20 Pages: 165~186

    • DOI

      10.1016/j.reth.2022.04.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Early development of the cochlea of the common marmoset, a non-human primate model2022

    • Author(s)
      Hosoya Makoto、Fujioka Masato、Okahara Junko、Yoshimatsu Sho、Okano Hideyuki、Ozawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Neural Development

      Volume: 17 Pages: 6

    • DOI

      10.1186/s13064-022-00162-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Otic Organoids Containing Spiral Ganglion Neuron-like Cells Derived from Human-induced Pluripotent Stem Cells as a Model of Drug-induced Neuropathy2022

    • Author(s)
      Kurihara Sho、Fujioka Masato、Hirabayashi Motoki、Yoshida Tomohiko、Hosoya Makoto、Nagase Masashi、Kato Fusao、Ogawa Kaoru、Okano Hideyuki、Kojima Hiromi、Okano Hirotaka James
    • Journal Title

      Stem Cells Translational Medicine

      Volume: 11 Pages: 282~296

    • DOI

      10.1093/stcltm/szab023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transcanal endoscopic ear surgery for management of ossicular malformation: clinical outcomes of 17 cases2022

    • Author(s)
      Yoshida Alyssa、Hosoya Makoto、Kanzaki Sho、Fujioka Masato、Ozawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Acta Oto-Laryngologica

      Volume: 142 Pages: 154~160

    • DOI

      10.1080/00016489.2022.2039406

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Complete Removal of Stage II Congenital Cholesteatoma Destroying Temporomandibular Joints Using Transcanal Endoscopic Ear Surgery With a Mirror Technique: A Case Report2022

    • Author(s)
      Ogawa Shigeki、Hosoya Makoto、Fujioka Masato、Ogawa Kaoru
    • Journal Title

      The Journal of International Advanced Otology

      Volume: 18 Pages: 88~91

    • DOI

      10.5152/iao.2022.9145

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of conductive olfactory dysfunction using computational fluid dynamics2022

    • Author(s)
      Asama Youji、Furutani Akiko、Fujioka Masato、Ozawa Hiroyuki、Takei Satoshi、Shibata Shigenobu、Ogawa Kaoru
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Pages: 0262579

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0262579

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ヒトiPS細胞由来内耳オルガノイドを用いたシスプラチン障害モデルの解析2022

    • Author(s)
      栗原 渉, 平林 源希, 藤岡 正人, 細谷 誠, 小島 博己
    • Journal Title

      日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会会報

      Volume: 125 Pages: 730-730

  • [Journal Article] 同一家族の同胞間におけるGJB2変異難聴の聴力レベル差について2022

    • Author(s)
      藤岡 正人, 細谷 誠, 奈良 利光, 守本 倫子, 阪本 浩一, 大津 雅秀, 仲野 敦子, 有本 友季子, 増田 佐和子, 杉内 智子, 益田 慎, 森田 訓子, 小川 郁, 加我 君孝, 松永 達雄
    • Journal Title

      日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会会報

      Volume: 125 Pages: 1037-1038

  • [Presentation] 内耳領域におけるiPS細胞技術を用いたモデル研究と創薬2023

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 内耳領域における iPS 細胞技術を用いたモデル研究と創薬 iPSC-based drug discovery and development for the hearing disorder2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会総会
  • [Presentation] “聴こえ”にまつわる耳寄りな話:難聴の原因・予防から最新の治療まで2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      東京三田倶楽部例会
  • [Presentation] 内耳障害に対するiPS細胞創薬:Pendred症候群に対するシロリムス療法の第I/II相医師主導治験(PENDLRA試験)2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      日本再生医療学会
    • Invited
  • [Presentation] DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT FOR THE HEARING LOSS USING PATIENT-DERIVED IPSCS: A PHASE I/IIA CLINICAL TRIAL FOR PENDRED SYNDROME/DFNB42022

    • Author(s)
      Masato Fujioka
    • Organizer
      7th East Asian Symposium on Otology
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Drug Discovery and Development of Inner Ear Disorders with hiPSCs: A Phase I/IIa Double-Blind Study of Low dose Sirolimus Therapy for Pendred Syndrome2022

    • Author(s)
      Masato Fujioka
    • Organizer
      2022 Team Science Award Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Primate models and Remote clinical trials: Strategy and Tactics for minding species gaps in between rodents and human2022

    • Author(s)
      Masato Fujioka
    • Organizer
      2nd. Inner Ear Therapeutics Summit
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Analysis of interregional connectivity using MRI images of a common marmoset model of hearing loss2022

    • Author(s)
      Motoki Hirabayashi,Sho Kurihara, Junichi Hata,Daisuke Yoshimaru,Masato Fujioka,Yutaka Yamamoto, Hiromi Kojimi,Hirotaka James
    • Organizer
      Neuro2022-日本神経科学会
  • [Presentation] Pythonを用いた眼振運動追跡プログラムの検討2022

    • Author(s)
      権 英祥、山野邉 義晴、藤岡 正人
    • Organizer
      耳鼻臨,広島
  • [Presentation] 幹細胞技術を用いた内耳性難聴に対する治療法の開発2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      成育医療センターセミナー
    • Invited
  • [Presentation] 幹細胞医学を用いた感音難聴の治療薬創出:iPS細胞創薬から内耳再生まで2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      神奈川地方部会
    • Invited
  • [Presentation] 内耳血管条辺縁細胞の製造方法, 薬剤の評価方法, 及び薬剤評価用細胞培養物2022

    • Author(s)
      藤岡正人, 三枝智香
    • Organizer
      BioJapan, 横浜
  • [Presentation] “加齢性難聴”のマルチモーダル研究2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      第32回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] 小型霊長類難聴モデルと超高磁場MRIで明らかにする難聴が及ぼす脳の変化 common marmosetのVBM・VBA解析2022

    • Author(s)
      平林 源希, 栗原 渉, 新村 一, 吉村 豪兼, 細谷 誠, 藤岡 正人
    • Organizer
      第32回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] 小型霊長類を用いた音響外傷性難聴モデルの作製とその行動科学的解析2022

    • Author(s)
      栗原 渉, 平林 源希, 新村 一, 藤岡 正人, 細谷 誠, 山本 裕, 小島 博己
    • Organizer
      第32回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] Otof遺伝子変異マウスにおけるらせん神経節細胞のアポトーシス2022

    • Author(s)
      都築 伸佳, 難波 一徳, 藤岡 正人, 三枝 智香, 細谷 誠, 西山 崇経, 松永 達雄, 小澤 宏之
    • Organizer
      第32回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] ウェアラブルデバイスによる頭部動揺検査による自宅平衡機能検査の可能性2022

    • Author(s)
      山野邉義晴,藤岡正人
    • Organizer
      第81回めまい平衡医学会総会・学術講演会
  • [Presentation] Cutting edge of the development of drugs for the deafness in 2022: What is the clinically meaningful improvement?2022

    • Author(s)
      Masato Fujioka
    • Organizer
      the 4th World Congress on Endoscopic Ear Surgery Innovations in Ear Surgery and Hearing Therapeutics
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Let’s start with 3 hand (double handed) TEES!!: How to set-up, learn and educate2022

    • Author(s)
      Masato Fujioka
    • Organizer
      the 4th World Congress on Endoscopic Ear Surgery Innovations in Ear Surgery and Hearing Therapeutics
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] “聴こえ”にまつわる耳寄りな話:難聴の原因・予防から最新の治療まで2022

    • Author(s)
      藤岡 正人
    • Organizer
      東京三田倶楽部, 東京
    • Invited
  • [Presentation] PTCH1-null induced pluripotent stem cells exclusively differentiate into immature ectodermal cells with large areas of medulloblastoma-like tissue2022

    • Author(s)
      長尾和右、三枝知香、高山吉永、亀山孝三、藤岡正人
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Methods for Producing Inner Ear Stria Vascularis Marginal Cells, Methods for Evaluating Drugs, and Cell Cultures for Drug Evaluation2022

    • Inventor(s)
      三枝智香, 藤岡正人, 岡野栄之
    • Industrial Property Rights Holder
      三枝智香, 藤岡正人, 岡野栄之
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP/2022/033140
    • Overseas

URL: 

Published: 2023-12-25  

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