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2022 Fiscal Year Annual Research Report

The osteoimmune network

Research Project

Project/Area Number 21H05046
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

高柳 広  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20334229)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡本 一男  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (00436643) [Withdrawn]
新田 剛  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
Project Period (FY) 2021-07-05 – 2026-03-31
Keywords骨免疫学 / 免疫 / 骨代謝 / 多臓器連関 / がん
Outline of Annual Research Achievements

本課題では、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにする。
①オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明: 本年度では、骨膜幹細胞が膜性骨化だけでなく生後の内軟骨性骨化にも重要な役割を担うことを見出し、骨膜幹細胞の機能障害が重篤な低身長症と骨量減少を引き起こすことを明らかにした。骨外膜に存在する骨膜幹細胞が可溶性因子Ihhを産生することで、内軟骨性骨化に必須の成長板幹細胞を遠隔から制御することを発見し、骨成長には幹細胞クロストークが重要であるという新たな概念を提唱した(Tsukasaki et al, Nat Commun, 2022)。
②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御: 近年、関節リウマチの関節病変部における滑膜線維芽細胞は炎症型と骨破壊型の二種に分類されることが知られている。骨破壊型滑膜線維芽細胞はRANKLおよびMMPの発現を特徴とし、破骨細胞分化誘導による骨破壊と軟骨基質分解をもたらす。本年度では転移因子ETS1が、骨破壊型滑膜線維芽細胞の運命決定因子であることを明らかにした。さらに、組織間のシングルセル解析や遺伝学的解析により、ETS1は腸炎やがんなどのさまざまな疾患において共通に存在する、組織リモデリングに関わる線維芽細胞の形成プログラムを制御することが明らかとなった。(Yan et al, Nat Immunol, 2022)
③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成: 各種のがんマウスモデルの解析により、腫瘍や転移による骨免疫系の変容を調査し、転移や抗腫瘍免疫応答に関わる免疫細胞、骨構成細胞、間葉系細胞の遺伝子発現動態や病理学的機能の検討を進めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨免疫系を構成する様々な細胞集団の分化や相互作用の分子機構に焦点を当て、それらの意義について生理と病理の両観点から解析を進めてきた。本年度ではまず、骨の外周を包む骨膜の幹細胞が可溶性因子Ihhを分泌することで骨内部の幹細胞を遠隔から制御することを見出し、骨の幹細胞クロストークという学術的意義の高い発見を成し遂げることができた。骨膜は骨の外側に存在するという解剖学的な理由から、骨代謝学・免疫学領域でこれまで注目を集めてこなかった。我々の研究成果は、骨成長や骨髄の形成・維持における骨膜の重要な生理機能を世界で初めて解き明かすものであり、既存の骨格形成機構の概念を覆す発見だといえる。また、関節リウマチにおける骨破壊型線維芽細胞の運命決定因子ETS1を同定し、さらにETS1発現線維芽細胞は腸炎やがんの病態形成に関わる組織リモデリング型線維芽細胞としての役割も有することも明らかにすることができた。近年免疫学分野では、間質細胞による免疫制御(Stromal Immunology)という概念が生まれ、国際的にも注目を浴びている。本成果は、全身の様々な病的線維芽細胞の分化に関する理解を深めるのみならず、ETS1発現線維芽細胞と免疫細胞の相互作用に基づいた病態形成機序という新たなStromal immunological pathwayを解き明かしたこととなり、Stromal Immunologyの発展に大いに貢献したと言える。以上より、各研究項目は順調に進み、概ね計画通りに解析が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

①骨・骨髄は、破骨細胞、骨芽細胞、骨細胞といった骨代謝細胞のほか、骨髄間葉系幹細胞や骨膜幹細胞、成長板幹細胞、そして多種多様な免疫系細胞に築かれ、数多の細胞種間の多角的な相互作用により、骨恒常性、骨格形成、造血が制御されている。こうした骨髄微小環境内の細胞間相互作用の分子制御機構のみならず、他臓器から入力される生理的刺激・病的刺激がいかに骨免疫系に影響を与え、骨代謝異常、骨格形成障害、造血障害が引き起こされるのかについても検討を進め、全身臓器とオステオイムノシステム間の連関の理解に繋げる。
②これまでに関節リウマチの病態形成における免疫細胞、線維芽細胞、骨の三者連関の重要性を提唱してきたが、今後も引き続きその連関を分子レベル、細胞レベルで解明していく。また関節リウマチのみならず、他の炎症疾患や代謝性疾患、稀少性疾患など様々な骨免疫疾患の病態解明にも取り組み、新たな治療開発基盤に繋げる。さらに胸腺における中枢性免疫寛容の形成機序にも着目し、骨免疫疾患における自己寛容破綻ならびに胸腺微小環境の変容についても検討を進める。
③マウスのがん転移モデルを用いたシングルセル解析から、各種の転移巣における免疫細胞や骨構成細胞、間葉系細胞との相互作用の分析を進め、腫瘍進展や転移に伴い生じる骨免疫系の制御破綻と抗腫瘍免疫応答との関連性を調査する。骨に関連する腫瘍のみならず、様々な遠隔臓器への転移にも着目し、免疫抑制環境の形成に関わる骨免疫系-がん相互作用の解析にも取り組む。

  • Research Products

    (66 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results) Presentation (49 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 25 results) Book (4 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Harvard University/University of Michigan(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Harvard University/University of Michigan
  • [Int'l Joint Research] 浦項工科大学校(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      浦項工科大学校
  • [Int'l Joint Research] Biomedical Science Research Center(ギリシャ)

    • Country Name
      GREECE
    • Counterpart Institution
      Biomedical Science Research Center
  • [Int'l Joint Research] The University of British Columbia(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      The University of British Columbia
  • [Journal Article] Effect of T cells on bone2023

    • Author(s)
      Okamoto K, Takayanagi H
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 168 Pages: 116675

    • DOI

      10.1016/j.bone.2023.116675

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spleen tyrosine kinase mediates the γδTCR signaling required for γδT cell commitment and γδT17 differentiation2023

    • Author(s)
      Muro R, Narita T, Nitta T, Takayanagi H
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 13 Pages: 1045881

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.1045881

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mesenchymal stromal cells in the thymus.2022

    • Author(s)
      Nitta T,
    • Journal Title

      Inflamm Regen

      Volume: 42 Pages: 33

    • DOI

      10.1186/s41232-022-00219-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Osteoclast biology in the single-cell era.2022

    • Author(s)
      Tsukasaki M, Takayanagi H,
    • Journal Title

      Inflamm Regen

      Volume: 42 Pages: 27

    • DOI

      10.1186/s41232-022-00213-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis ―immune system-fibroblast-bone interactions.2022

    • Author(s)
      Komatsu N, Takayanagi H
    • Journal Title

      Nat Rev Rheumatol.

      Volume: 18 Pages: 415-429

    • DOI

      10.1038/s41584-022-00793-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts2022

    • Author(s)
      Yan M, Komatsu N, Muro R, Huynh NC, Tomofuji Y, Okada Y, Suzuki HI, Takaba H, Kitazawa R, Kitazawa S, Pluemsakunthai W, Mitsui Y, Satoh T, Okamura T, Nitta T, Im SH, Kim CJ, Kollias G, Tanaka S, Okamoto K, Tsukasaki M, Takayanagi H
    • Journal Title

      Nat Immunol

      Volume: 23 Pages: 1330-1341

    • DOI

      10.1038/s41590-022-01285-0

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Periosteal stem cells control growth plate stem cells during postnatal skeletal growth2022

    • Author(s)
      Tsukasaki M, Komatsu N, Negishi-Koga T, Huynh NC, Muro R, Ando Y, Seki Y, Terashima A, Pluemsakunthai W, Nitta T, Nakamura T, Nakashima T, Ohba S, Akiyama H, Okamoto K, Baron R, Takayanagi H
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 13 Pages: 4166

    • DOI

      10.1038/s41467-022-31592-x

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Simultaneous augmentation of muscle and bone by locomomimetism through calcium-PGC-1α signaling2022

    • Author(s)
      Ono Takehito、Denda Ryosuke、Tsukahara Yuta、Nakamura Takashi、Okamoto Kazuo、Takayanagi Hiroshi、Nakashima Tomoki
    • Journal Title

      Bone Research

      Volume: 10 Pages: 52

    • DOI

      10.1038/s41413-022-00225-w

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 骨免疫学の最前線2023

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      松本歯科大学大学院セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 関節リウマチ骨破壊のメカニズム~フィルゴチ二ブの破骨細胞への作用を含めて~2023

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      JAK阻害剤を考える会in上総~ジセレカ錠発売2周年記念~
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム~フィルゴチ二ブの骨防御機構を含めて~2023

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      JAK阻害剤を考える会in山口
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム~フィルゴチ二ブの骨防御機構を含めて~2023

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      ジセレカ錠発売2周年講演会from城東
    • Invited
  • [Presentation] 関節リウマチ骨破壊のメカニズム2023

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      RA Precision Medicine Seminar
    • Invited
  • [Presentation] RANKLと骨免疫学2023

    • Author(s)
      岡本一男
    • Organizer
      第7回日本骨免疫学会冬期学術集会(ウィンタースクール)
    • Invited
  • [Presentation] 関節リウマチ骨破壊のメカニズム2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      RA Precision Medicine seminar
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      首都圏ジセレカ錠適正使用講演会
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ治療の進歩~JAK阻害剤フィルゴチニブの特徴を含め~2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第7回日本骨免疫学会
    • Invited
  • [Presentation] Local regulation of the RANKL/RANK system in bone2022

    • Author(s)
      Kazuo Okamoto
    • Organizer
      第18回 Bone Biology Forum
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 骨免疫学におけるIL-6の重要性2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第48回愛媛リウマチ研究会
    • Invited
  • [Presentation] 免疫細胞-間葉系細胞クロストークが築く組織修復システム2022

    • Author(s)
      岡本一男
    • Organizer
      AMED適応・修復 令和4年度 若手主体の会議
    • Invited
  • [Presentation] T細胞分化における線維芽細胞の役割2022

    • Author(s)
      新田 剛
    • Organizer
      第50回日本臨床免疫学会
    • Invited
  • [Presentation] 胸腺微小環境におけるT細胞レパトア形成2022

    • Author(s)
      新田 剛
    • Organizer
      大阪大学微生物病研究所 Advanced Seminar Series on Microbiology and Immunology
    • Invited
  • [Presentation] Diversity of thymic stromal cells for T cell repertoire selection2022

    • Author(s)
      Takeshi Nitta
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 免疫ー滑膜ー骨の相互作用に基づく関節リウマチの病態理解と治療展望2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      リウマチ・膠原病カンファレンスin岡山2022
    • Invited
  • [Presentation] RA骨破壊のメカニズムと治療展望2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      基礎から臨床まで学ぶRA診療Webセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Advances in osteoimmunology2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第37回 日本整形外科学会基礎学術集会
    • Invited
  • [Presentation] RANKLと骨免疫学2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第4回山口県骨代謝研究会
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ治療の進歩 ~JAK阻害剤フィルゴチニブの特徴を含め~2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      ジセレカ錠インターネットライブセミナー
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学の最前線~インプラント治療にどう活かすか~2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第26回日本顎顔面インプラント学会総会・学術集会
    • Invited
  • [Presentation] ペプチド創薬の現状と将来~関節リウマチ等の治療をめざして~2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第16回骨免疫ワークショップ
    • Invited
  • [Presentation] Osteoimmunology and bone destruction in arthritis2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第4回Japan Bone Academy
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The role of RANKL in bone and the immune system2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム~フィルゴチ二ブの骨防御機構を含めて~2022

    • Author(s)
      高柳広
    • Organizer
      Beyond Pain Seminar in 長野
    • Invited
  • [Presentation] 骨粗鬆症における膜型RANKLと可溶型RANKLの機能的役割2022

    • Author(s)
      岡本一男、杉田拓也、高柳広
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [Presentation] 胸腺好酸球の機能解析2022

    • Author(s)
      太田礼美、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第31回 KTCC Kyoto T Cell Conference
  • [Presentation] 胸腺髄質上皮細胞の多様性を生み出すメカニズムの解明2022

    • Author(s)
      美野名波、太田礼美、室龍之介、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第31回 KTCC Kyoto T Cell Conference
  • [Presentation] Identification of a transcription factor that drives polarization toward tissue-destructive fibroblasts in arthritis2022

    • Author(s)
      Minglu Yan, Noriko Komatsu, Ryunosuke Muro, Hiroyuki Takaba, Takeshi Nitta, Kazuo Okamoto, Masayuki Tsukasaki, Hiroshi Takayanagi,
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 運動模倣薬LAMZによる筋と骨の強化2022

    • Author(s)
      小野岳人、傳田良亮、塚原悠太、中村貴、岡本一男、高柳広、中島友紀
    • Organizer
      第8回日本筋学会学術集会
  • [Presentation] A TGF-β milieu molecule on Tregs_orchestrates cancer progression in the lung2022

    • Author(s)
      Qiao Gou, Hiroyuki Takaba, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Identification of the key transcription factor for pathogenic tissue-remodeling fibroblast2022

    • Author(s)
      Yan Minglu
    • Organizer
      第21回 運動器科学研究会
  • [Presentation] RANKLの産生源と発現制御機構2022

    • Author(s)
      塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第7回日本骨免疫学会冬期学術集会
  • [Presentation] 胸腺髄質上皮細胞の多様性を生み出すメカニズムの解明2022

    • Author(s)
      美野名波、太田礼美、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第31回Kyoto T Cell Conference
  • [Presentation] 胸腺好酸球の機能解析2022

    • Author(s)
      太田礼美、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第31回Kyoto T Cell Conference
  • [Presentation] Induction of central tolerance by arginine methylation2022

    • Author(s)
      Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Thymic tuft cell の分化制御に重要な転写因子の同定2022

    • Author(s)
      美野名波、室龍之介、新田剛、藤尾圭志、高柳広
    • Organizer
      日本骨免疫学会ウィンタースクール
  • [Presentation] 膜型RANKLと可溶型RANKLの機能解析2022

    • Author(s)
      岡本一男、杉田拓也、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 骨膜幹細胞による骨格成長制御2022

    • Author(s)
      塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症における異所性骨化発生機序2022

    • Author(s)
      寺島明日香、尹文強、岡本一男、小野岳人、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 自己免疫性関節炎における傍関節性骨粗鬆症のメカニズム2022

    • Author(s)
      小松紀子、Stephanie Win、Minglu Yan、Nam Cong-Nhat Huynh、塚崎雅之、寺島明日香、中島友紀、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] Identification of a transcription factor that drives polarization toward tissue-destructive fibroblasts in arthritis2022

    • Author(s)
      顔明露,小松紀子,室龍之介,高場啓之,岡本一男,塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 関節リウマチにおける JAK1 阻害薬の骨芽細胞への作用2022

    • Author(s)
      駒ヶ嶺 正嗣、岡本 一男、小松 紀、高柳広
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
  • [Presentation] 骨膜幹細胞による骨成長制御2022

    • Author(s)
      塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第43回 日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] サイトカインRANKLの膜型と可溶型の機能解析2022

    • Author(s)
      岡本一男、杉田拓也、高柳広
    • Organizer
      第44回 日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] Identification of a transcription factor that drives polarization toward tissue-destructive fibroblasts in arthritis2022

    • Author(s)
      顔明露、小松紀子、室龍之介、高場啓之、岡本一男、塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第45回 日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症(FOP)における異所性骨化発生メカニズムの解析2022

    • Author(s)
      尹 文強、寺島 明日香、岡本一男、小野 岳人、高柳広
    • Organizer
      第40回 日本骨代謝学会学集会
  • [Presentation] 組織破壊型の滑膜線維芽細胞の形成機構の解明2022

    • Author(s)
      小松紀子、Yan Minglu、塚崎雅之、高柳広
    • Organizer
      第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] 閉経後骨粗鬆症における膜型RANKLと可溶型RANKLの重要性2022

    • Author(s)
      岡本一男、杉田拓也、浅野達雄、高柳広
    • Organizer
      第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • [Book] 日本臨床 (増刊) 「骨代謝を調節する微細環境ー免疫系ー」2023

    • Author(s)
      塚崎雅之、高柳広
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] 糖尿病・内分泌代謝科 「口腔細菌叢と骨免疫系の連関」2022

    • Author(s)
      塚崎雅之、高柳広
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 感染・炎症・免疫 「胸腺ストロマ細胞による中枢性免疫寛容の制御」2022

    • Author(s)
      室龍之介、新田 剛
    • Total Pages
      12
    • Publisher
      鳥居薬品株式会社
  • [Book] 実験医学(増刊) 「中枢性免疫寛容と自己抗原多様化機構」2022

    • Author(s)
      室龍之介、美野名波、高柳広
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-0405-0
  • [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 ホームページ

    • URL

      http://www.osteoimmunology.com

URL: 

Published: 2023-12-25  

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