2023 Fiscal Year Final Research Report

The involvement of abnormal histone modification in schizophrenia-related behaviors in rodent models

Research Project

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Project/Area Number	21K03136
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 10040:Experimental psychology-related
Research Institution	National Center of Neurology and Psychiatry
Principal Investigator	Furuie Hiroki 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所精神薬理研究部, 室長 (90639105)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田光彦国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所精神薬理研究部, 客員研究員 (60240040) 三輪秀樹国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所精神薬理研究部, 室長 (80468488) 國石洋国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所精神薬理研究部, 特別研究員 (60805034)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	統合失調症 / エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素 / グルタミン酸脱炭酸酵素
Outline of Final Research Achievements	In this study, we investigated the involvement of abnormal histone modification in schizophrenia-like behaviors and hypofunction of GABAergic transmission induced by decrease in glutamate decarboxylase (GAD) expression. As a result, we found that the number of GAD67-positive neurons and Gad1 mRNA expressions were decreased in the brain of rats subjected to neonatal NMDA receptor blockade, a rodent model of schizophrenia. On the other hand, repeated administration of histone deacetylase inhibitor ameliorated the memory impairment induced by neonatal NMDA receptor blockade without affecting the expression of Gad1 mRNA. Unfortunately, this study could not demonstrate the involvement of alterations in histone modification in both schizophrenia-like behaviors and GABAergic hypofunction. However, the results suggest that histone deacetylase inhibitors may be a novel therapeutic strategy for schizophrenia.
Free Research Field	実験心理学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	統合失調症の生物学的メカニズムについて現状では不明な点が多く、有効な治療法も確立されていない。本研究の結果は、前頭前皮質や海馬におけるGABA機能低下が統合失調症様行動をもたらすという仮説を支持している。また本研究において、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が統合失調症モデル動物の記憶障害を改善したことから、従来の抗精神病薬が効果を示さない統合失調症の認知機能障害に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の有効性が示唆される。本研究の成果は、統合失調症の生物学的背景の理解に重要な示唆を与えるとともに、新規治療薬の研究開発に貢献できるものと期待される。