2021 Fiscal Year Research-status Report
Study of chiral recognition on polysaccharide derivatives using molecular simulation combined with data analysis method
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21K05187
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
湯井 敏文 宮崎大学, 工学部, 教授 (50230610)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇都 卓也 宮崎大学, 工学部, 准教授 (60749084)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | キラル分離 / 多糖誘導体 / 分子シミュレーション / 操舵分子動力学法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体が光学異性体に対して高い識別能を持つことから、キラルな医薬品の開発・合成・製造過程において生理活性を示す光学異性体の分離が大変重要である。この分離を行う装置の部材であるセルロース誘導体キラル充填剤は岡本佳男によって開発され、（株）ダイセルによって、今日、世界のトップシェアを占める種々の多糖誘導体キラル充填剤が商品化された。
本申請研究は、多糖誘導体が示す光学異性体分離現象を分子論的に解明するために、分子シミュレーション手段を適用する。安定したキラル分離が再現される計算手段を確立し、種々のキラル分子と既存の多糖誘導体充填剤のシミュレーションモデル系へ解析対象を拡げ、それらに共通する分離機構モデルを提案する。本研究の将来展望として、シミュレーションが提供するキラル分離の分子描像や熱力学量等の体系的な計算結果と蓄積された膨大な分離実験データに対してデータ駆動型解析を適用し、本申請研究の解析コンセプトを発展させ、キラル分子のin silico絶対構造予測や新規多糖誘導体充填剤の分子・材料設計の可能性を探ることを目標とする。
研究期間1年目は、市販キラルセレクターに使用される3種の多糖類誘導体に対し、トレーガー塩基等3種のキラル分子のキラル分離シミュレーションを行い、キラルセレクターモデルやシミュレーション条件を検討することで、分離能の向上を試みた。併せて、適用するキラル分子を拡張し、同様にキラル分離の有無を検討した。その結果、一部に有意なキラル分離結果が得られるたが、分離ピークが完全に分かれるベースライン分離を与えるシミュレーション結果が得られなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初、シミュレーション時間（キラル分子の移動距離）を増加させれば、それに比例して分離能が向上すると期待したが、ピーク分布が広がり、RとS体のピークが重なった分離パターンにとどまった。以下の手段によって、ピーク分離の改良を試みた。
１）当初予定したcellulose tris(4-methylbenzoate)(CTMB)とcellulose tris(3,5-dimethylphenyl carbamate)（CTDPC）に加え、同様に市販キラル充填剤として利用されているamylose tri(3,5-dimethylphenylcarbamate) (ADMPC)もシミュレーション対象とした。
２）多糖誘導体キラルセレクターおよびキラル分子に適用される分子力場パラメータのうち、電荷分布をより高精度の値に修正した。
３）シミュレーション条件（温度、誘電率、リガンド移動速度）を変更した。
以上の対策にも関わらず、目標であるベースライン分離を与える分離パターンが得られなかった。特に、実際のキラルセレクターが高い分離能を示すにもかかわらずADMPCを用いたシミュレーションでは、当初、有意なピーク分離が得られず、結局、キラルセレクターデザイン（多糖誘導体分子鎖の配置）を2種のセルロース誘導体のモデルから、根本的に変更することでキラル分離を示す結果が得られた。モデルキラル分子であるトレーが-塩基以外に十種類を超えるキラル分子をCTDPCに対してシミュレーションを適用し、キラル分離を確認した結果、有意なキラル分離を示したのは数種類にとどまり、キラル分離は限定的であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
キラル分離能の改良（継続）； 次の段階で移行するためには、多くのキラル分子に対して安定して有意なピーク分離を与えるシミュレーション条件を確立する必要がある。
１）これまでのシミュレーション条件探索をさらに拡大、体系化させる。
２）当初予定であった、分離ピークプロファイルによる表現ではなく、ピーク位置や平均値等を基準とした分離能の表現に変更し、キラル分子移動距離に対応して分離能向上の可能性を検証する。
キラル分離機構の定量的解析；本来、汎用性のあるキラル分離シミュレーション手段の確立を目的としたが、上で述べたように安定したキラル分離挙動の再現に至っていない。当初、目的を継続すると同時に、キラル認識・分離機構の分子論的解明という、より科学的な視点での研究遂行へシフトすることも試みる。最初の試みとしてキラル分子とキラルセレクター多糖誘導体表面で、原子間接触をエナンチオマー間で比較を行った結果、両者で明確な差が認められなかった。このような定性的な認識挙動の解析では、エナンチオマー間の差を検出できないため、両者の相互作用を定量的に評価する解析手段を確立し、キラル認識機構の解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
人件費は、予算額（600,000円）とほぼ同額支出したが、500,000円を計上した物品費について、一部126,000円をその他に支出したのみにとどまった。計算機サーバーのディスク、メモリ増量やマザーボード交換を予定していたが、想定より増量や交換の必要が無く、既存のストック等で対応できた。
次年度以降、計算結果の蓄積やボードの老朽化により上記の使途はさらに増加する可能性があるので、同様に用途に使用する予定である。併せて、次年度以降に当該課題をサポートする大学院生の追加、または勤務時間の増加を踏まえて人件費の追加も予定する。
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