コーヒーによる非アルコール性脂肪肝炎関連肝細胞癌の予防メカニズム

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K05431
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 利國 信行 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (40620977)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯田 安保 金沢医科大学, 一般教育機構, 准教授 (10337173) ; 石垣 靖人 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20232275)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / 非アルコール性脂肪肝炎 / コーヒー / 発癌予防 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

5大癌のひとつである肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）の基礎疾患として、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）の割合が近年増加しており、NASHからHCCへの進展を抑制することは重要な課題である。近年の疫学研究ではコーヒーの習慣的飲用による肝発癌抑制効果が示されている。我々は、そのメカニズムの一端を解明し、NASHを基礎疾患とするHCCの予防としてコーヒー飲用の有用性を裏付けるエビデンス（証拠）を得ることを研究目的とした。そこで、高脂肪食によってNASHからHCCを発症するモデルマウスを用いてHCC発生のコーヒーによる抑制効果を確認し、エピジェネティックス（遺伝子発現を制御するメカニズム）の観点からそのメカニズムを探る計画を立てた。コーヒー摂取群と非摂取群に分けてHCCの発生個数を調べたところ、前者で個数が少ない傾向が見られた。次に、マウスの肝組織（癌部および非癌部）を採取し、蛋白質合成を最終的に決定するメッセンジャーRNA（mRNA）発現の制御にかかわるマイクロRNA（miRNA）の発現を網羅的に調べた。その結果、コーヒー摂取群の肝組織の非癌部において、血管新生の抑制に関与するmiRNAの発現増加が認められた。一般に肝発癌には血管新生を伴うため、血管新生の抑制は肝発癌の抑制につながると考えられる。我々の結果から、コーヒー飲用によって血管新生を抑制するmiRNAが発現し、HCCの発生が抑制される可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

凍結保存していた標本のラベルが剥がれていたものがあり癌部と非癌部の区別がつかない標本が出てきたため実験が滞った。また、新型コロナ感染症の影響で必要資材が入手しづらい状況もあった。

Strategy for Future Research Activity

網羅的miRNA解析では、mmu-miR-505-3p、mmu-miR-10a-3pが非癌部に強く発現していた。データベースおよび文献検索から、これらのmiRNAは血管新生に抑制的に働くことが報告されており、ヒトのホモログも存在することが分かった。これらのmiRNAがコーヒーのHCC抑制効果にかかわる可能性があるため、 miRNAのノックダウンによって標的となるmRNAおよび合成される蛋白質の発現量に変化が生じるか、培養肝細胞を用いて検証を行う予定である。

Causes of Carryover

令和４年度では培養肝細胞を用いた研究が遅れ支出が予定より少なくなった。令和5年度ではこれを繰り越し、実験に必要な試薬購入や、学会発表に伴う旅費などに研究費を充てる予定である。