2023 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリアストレスに応答した細胞骨格制御の分子機構解明
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21K06069
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
谷村 進 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (90343342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ストレス応答 / 細胞骨格 / リン酸化 / 微小管 / アクチンフィラメント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ミトコンドリアストレスを起点とするシグナルがどのように細胞骨格を制御するのか、またその制御がどのようにして細胞全体のストレス応答を調節するのか、その分子機構の解明を目的として解析を進めた。
微小管制御の分子機構：マイトファジー（ミトコンドリア選択的オートファジー）の過程で切断されてミトコンドリア内膜から放出された脱リン酸化酵素PGAM5が微小管に局在すること、またPGAM5は微小管の安定化の指標となるチューブリンのアセチル化を促進することを明らかにした。さらに、PGAM5の多量体形成能変異体を用いた解析により、PGAM5の微小管局在とチューブリンアセチル化の促進には、PGAM5のフィラメント形成能が必要であることを見いだした。また、マイトファジーの過程で促進されるチューブリンのアセチル化は、ミトコンドリアの膜電位低下に依存して起きるのではなく、マイトファジーの誘導に起因することが分かった。
アクチンフィラメント制御の分子機構：これまでに、PGAM5はアクチン結合タンパク質Cortactinの脱リン酸化を誘導することを明らかにしたが、さらにCortactinはマイトファジーの誘導過程で限定分解されることを見出した。PGAM5の発現を抑制した場合にはCortactinの限定分解が阻害されたことから、PGAM5によるCortactinの脱リン酸化がCortactinの限定分解に影響を及ぼすと考えられた。
細胞骨格の制御を介したオルガネラ・細胞応答調節機構：Cortactinの発現を抑制すると、マイトファジーの誘導過程で細胞死が促進されることを見いだした。一方、PGAM5の発現を抑制するとマイトファジー誘導過程での細胞死が抑制されたことから、PGAM5はCortactinの脱リン酸化制御を介してミトコンドリアストレスに対する細胞応答を調節する可能性が示された。
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