2023 Fiscal Year Annual Research Report
Modulation of histaminergic neurotransmission and pharmacotherapy for drug abuse and dependence
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21K06591
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
北中 純一 兵庫医科大学, 薬学部, 准教授 (10278830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北中 順惠 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30340954)
木村 信也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (70273703) [Withdrawn]
田中 康一 兵庫医科大学, 薬学部, 講師 (30274848)
西山 信好 兵庫医科大学, 薬学部, 教授 (20201692)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 覚せい剤 / 薬物依存 / ヒスタミンH3受容体 / 陽性症状 / 退薬症状 / PI3K阻害薬 / GSK3阻害薬 / Wnt/beta-cateninシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
依存性薬物による嗜癖や依存、陽性症状、退薬症状の治療目的で、中枢神経系のヒスタミン神経系の活性化が有効であるとの仮説に基づき、本研究課題では３年間にわたり、（１）ヒスタミン神経系の活性化を修飾する薬物を末梢から投与して、覚せい剤・モルヒネによる単回あるいは連続投与による症状を抑制出来るか、（２）ヒスタミン神経系下流で活性を修飾するglycogen synthase kinase 3（GSK3）情報伝達系を選択的薬物で活性調節した場合に依存性薬物による症状が緩和されるかに関して、詳細に検討した。さらに（３）GSK3情報伝達系とクロストークするphosphoinositide 3-kinase（PI3K）情報伝達系の、薬物依存形成に関する可能性も併せ検討した。なお当初計画していた培養神経細胞系の実験に関して１年目より参画頂いた分担研究者１名所属の研究室運営体制が変更となったことで、本研究計画を遂行することが出来なくなった（計画変更承認済み）。
（１）に関して、第１，２年目脳視床下部ヒスタミン代謝回転の亢進が、薬物依存の症状を緩和することを見出した。その薬物としてhistamine N-methyltransferase阻害薬やhistamine H3 receptor拮抗薬のような、脳組織ヒスタミン含量を増加させる薬物が有効であることを見出した。（２）に関して、特異的GSK3阻害薬SB216763、AR-A014418、CHI-99021、LY2090314は覚せい剤常同行動やモルヒネ退薬症状などを有意に抑制すること、また（３）PI3K阻害薬wortmanninは毒性発現しない中等度用量でそれら異常行動を有意に抑制することを見出した。以上の知見は、薬物依存症状を、ヒスタミン神経系-PI3K/GSK3情報伝達系を修飾することで治療可能となる基礎知見と考えられ、今後展開が期待される。
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[Journal Article] Therapeutic potential for KCC2-targeted neurological diseases2023
Author(s)
Tomita Kazuo、Kuwahara Yoshikazu、Igarashi Kento、Kitanaka Junichi、Kitanaka Nobue、Takashi Yuko、Tanaka Koh-ichi、Roudkenar Mehryar Habibi、Roushandeh Amaneh Mohammadi、Kurimasa Akihiro、Nishitani Yoshihiro、Sato Tomoaki
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Journal Title
Japanese Dental Science Review
Volume: 59
Pages: 431～438
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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