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2022 Fiscal Year Research-status Report

Invovlvement of increased vascular permeability in bortezomib-induced lung toxicity

Research Project

Project/Area Number 21K06703
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

松本 太一  福岡大学, 薬学部, 講師 (80570803)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松本 純一  福岡大学, 薬学部, 助教 (10550064)
寺田 一樹  姫路獨協大学, 薬学部, 准教授 (00724197)
青木 光希子  福岡大学, 医学部, 講師 (80469379)
自見 至郎  福岡大学, 公私立大学の部局等, 研究特任教授 (30226360) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords薬剤性肺障害 / ボルテゾミブ / 血管透過性 / 接着因子
Outline of Annual Research Achievements

[1]ボルテゾミブ(BTZ)が肺の形態に及ぼす影響
前年度、BTZの投与(600 mg/kg, 週3回×4週間、皮下投与)はマウスの肺胞径の拡張を引き起こすことを明らかにした。本年度は、BTZ投与開始から経時的に(1, 2, 4週目)肺胞径を観察した。BTZ投与1週目では、肺胞組織の肥厚を伴う肺胞径の収縮が認められた。BTZ投与2週目においては、BTZ投与群とvehicle群の間に肺胞径の違いはなかった。BTZ投与4週目では、前年度に観察したように、肺胞組織が薄くなり、肺胞径の拡張が認められた。このことは、BTZ投与初期には肺胞に炎症が生じ、間質性肺炎のような病態を呈し、BTZ投与から時間が経過すると、BTZによる肺胞組織への細胞毒性が惹起され、肺気腫のような肺障害を呈することを示唆している。
[2]HPMECが形成するバリア機能に対するBTZの作用
前年度、ヒト肺微小血管内皮細胞(HPMEC)を用いた肺血管内皮モデルを用いて、BTZは細胞障害性を示さない濃度で、肺血管の透過性を亢進することを見出した。そこで本年度はその機序を検討した。血管内皮細胞の細胞間接着には密着結合を形成するOccludinやClaudin-5、ZO-1、接着結合を形成するVE-cadherin、β-cateninが関与している。これらの細胞接着因子の発現に対するBTZの作用を検討した。その結果、BTZはOccludin、Claudin-5ならびにVE-cadherinの発現を抑制していた。また、これらの接着因子のmRNA発現もBTZにより減少していたことから、接着因子発現抑制作用は遺伝子発現制御によるものであると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在、BTZによる肺障害の発症機序はIL-6やTNF-、IFN-などの炎症性サイトカインの血中濃度が上昇や、肺胞上皮の傷害などが提唱されているが、その因果関係は不明である。本年度、本研究チームでは、BTZは(1)肺の形態に対して経時的に異なる変化ともたらすこと、(2)細胞間接着の発現を抑制することを観察した。このことは、BTZによる血管透過性亢進が起点とならり、血漿タンパク質や炎症細胞の肺胞組織への漏出・浸潤を引き起こし、BTZ投与初期は間質性肺炎様病変を、その後BTZの細胞障害性が肺気腫様病変を引き起こすことを想像させ、これまでには報告されていない、連続的なBTZ肺障害発症機序の輪郭が見え始めている。

Strategy for Future Research Activity

ここ2年の研究から、本研究の重要なポイントは「BTZがいかにして細胞間接着因子の発現を抑制するのか」という点である。BTZは接着因子のmRNA発現を抑制していることから、BTZが引き起こすシグナル伝達経路への影響が関与するものと思われる。BTZはIkBの分解抑制を介してNF-kBの転写活性を抑制する働きがある。in silico解析により今回着目したOccludin、Claudin-5、ZO-1、VE-cadherinならびにβ-cateninのいずれの遺伝子の5’-flanking regionにはNF-kB結合領域があることを確認している。そのため、NF-kB抑制作用が接着因子発現抑制に寄与している可能性がある。一方で、BTZは酸化ストレスを介したp38 MAPKの活性化作用が報告されており、その作用が接着因子発現抑制に関連している可能性もある。令和5年度はBTZが細胞間接着因子の発現を抑制するメカニズムの解明を中心に研究に取り組みたい。

Causes of Carryover

本年度、BTZがマウスの肺の形態に与える影響を明らかにするために、年度開始当初は100匹以上のマウスを使用するつもりであったが、予想していたよりも早く、BTZの肺形態に対する経時的な変化を捉えることができたため、購入するマウスが少なく済んだ。また、細胞間接着因子の発現に対するBTZの作用についても、着目すべき分子が予想よりも早く絞ることができ、研究試薬の購入費を節約することができた。生じた繰越金は、次年度に実施予定の「BTZが細胞間接着因子の発現を抑制するメカニズムの解明」研究に充てる。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 11 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 7 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Dynamic Changes of Behavioral Despair, HPA Axis Activity, and Hippocampal Neurogenesis in Male Rats Induced by Social Defeat Stress.2023

    • Author(s)
      Harada H, Mori M, Murata Y, Kawanabe S, Terada K, Matsumoto T, Ohe K, Enjoji M.
    • Journal Title

      J Integr Neurosci.

      Volume: 22 Pages: 43

    • DOI

      10.31083/j.jin2202043

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Impact of Concomitant Use of Azoles on Bortezomib-related Adverse Drug Reactions Using JADER.2023

    • Author(s)
      Imatoh T, Matsumoto T, Haramaki Y, Migita K.
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 43 Pages: 1341-49

    • DOI

      10.21873/anticanres.16282

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Aging decreases docosahexaenoic acid transport across the blood-brain barrier in C57BL/6J mice2023

    • Author(s)
      Iwao T, Takata F, Matsumoto J, Aridome H, Yasunaga M, Yokoya M, Kataoka Y, Dohgu S.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 18 Pages: e0281946

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0281946

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Senescence in brain pericytes attenuates blood-brain barrier function in vitro: A comparison of serially passaged and isolated pericytes from aged rat brains.2023

    • Author(s)
      Iwao T, Takata F, Matsumoto J, Goto Y, Aridome H, Yasunaga M, Yokoya M, Kataoka Y, Dohgu S.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 645 Pages: 154-163

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.01.037

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] evetiracetam Suppresses the Infiltration of Neutrophils and Monocytes and Downregulates Many Inflammatory Cytokines during Epileptogenesis in Pilocarpine-Induced Status Epilepticus Mice.2022

    • Author(s)
      Matsuo T, Komori R, Nakatani M, Ochi S, Yokota-Nakatsuma A, Matsumoto J, Takata F, Dohgu S, Ishihara Y, Itoh K.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 23 Pages: 7671

    • DOI

      10.3390/ijms23147671

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] t(1;2)-Positive Localized Tenosynovial Giant Cell Tumor With Bone Invasion.2022

    • Author(s)
      Nakayama S, Nishio J, Aoki M, Nabeshima K, Yamamoto T.
    • Journal Title

      In Vivo.

      Volume: 36 Pages: 2525-2529

    • DOI

      10.21873/invivo.12989

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Arthroscopic Excision of Intra-articular AHRR-NCOA2- positive Angiofibroma of Soft Tissue of the Knee: A Case Report.2022

    • Author(s)
      Nakayama S, Nishio J, Nagao S, Aoki M, Nabeshima K, Yamamoto T.
    • Journal Title

      Cancer Diagn Progn.

      Volume: 2 Pages: 592-597

    • DOI

      10.21873/cdp.10147

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] GLUT-1 expression is helpful to distinguish myxofibrosarcoma from nodular fasciitis.2022

    • Author(s)
      Nakayama S, Nishio J, Aoki M, Koga K, Nabeshima K, Yamamoto T.
    • Journal Title

      Histol Histopathol.

      Volume: 38 Pages: 47-51

    • DOI

      10.14670/HH-18-490.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Trophic and immunomodulatory effects of adipose tissue derived stem cells in a preclinical murine model of endometriosis.2022

    • Author(s)
      Hirakawa T, Yotsumoto F, Shirasu N, Kiyoshima C, Urushiyama D, Yoshikawa K, Miyata K, Kurakazu M, Koga KA, Aoki M, Nabeshima K, Koga KS, Osuga Y, Komatsu H, Taniguchi F, Harada T, Yasunaga S, Miyamoto S.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 12 Pages: 8031

    • DOI

      10.1038/s41598-022-11891-5

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Delivery of the reduced form of vitamin K2(20) to NIH/3T3 cells partially protects against rotenone induced cell death.2022

    • Author(s)
      Toki E, Goto S, Setoguchi S, Terada K, Watase D, Yamakawa H, Yamada A, Koga M, Kubota K, Iwasaki K, Karube Y, Matsunaga K, Takata J.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 18 Pages: 19878

    • DOI

      10.1038/s41598-022-24456-3

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Oxytocin treatment improves dexamethasone-induced depression-like symptoms associated with enhancement of hippocampal CREB-BDNF signaling in female mice.2022

    • Author(s)
      Mori M, Shizunaga H, Harada H, Tajiri Y, Murata Y, Terada K, Ohe K, Enjoji M.
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacol Rep.

      Volume: 42 Pages: 356-361

    • DOI

      10.1002/npr2.12271

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 進行リスクの高い異常形質細胞を特徴づける細胞表面バイオマーカーの探索2022

    • Author(s)
      Taichi Matsumoto, Nobukazu Watanabe, Shotaro Chinen, Ilseung Choi, Kentaro Kouno, Tsuyoshi Muta, Tomoko Narita, Takuto Tachita, Hidenori Sasaki, Shinichiro Yasunaga, Shinsuke Iida, Yasushi Takamatsu
    • Organizer
      第47回日本骨髄腫学会
  • [Presentation] 骨髄異形成症候群のアザシチジン治療感受性を決める新規遺伝子の同定2022

    • Author(s)
      Taichi Matsumoto, Yuichi Murakami, Daisuke Katsuchi, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] アンドロゲン受容体シグナルの阻害はエラスターゼ誘発肺気腫形成を増悪させる2022

    • Author(s)
      青野 健太郎、松本 純一、松本 太一、池田 弥恵、河村 莉奈、山内 淳史
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会
  • [Presentation] リネゾリドとリファンピシンの薬物間相互作用に関わる因子の探索2022

    • Author(s)
      井上 万莉、辻 泰弘、寺田 一樹、片山 和浩
    • Organizer
      日本薬学会 第143年会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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