Research in brain structure and function induced by immune activation in neurodevelopmental process

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06719
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: 野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 精神疾患横断的病的CNV / アストロタクチン2 / プロトカドヘリン15 / 新生仔期免疫活性化 / 炎症性メディエーター / 神経発達 / 高次脳機能

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、精神疾患横断的病的CNVの一つであるアストロタクチン2（Astn2）遺伝子変異マウスの周産期に脳の免疫系を活性化させることで、複合的な曝露が高次脳機能におよぼす影響について、および野生型マウスの新生仔期に脳の免疫系を活性化させた仔の脳内炎症性メディエーターなどの神経化学的な変化について検討した。また、精神疾患横断的CNVの一つであるプロトカドヘリン15（Pcdh15）遺伝子欠失マウスにおける高次脳機能を行動学的・神経化学的に解析した。
①Astn2遺伝子変異マウスの周産期にポリイノシン：ポリシチジル酸（PolyI:C）を投与したマウスの若年期（生後35日齢）と成体期（生後70日齢）において、社会性が低下していたが、情動（抑うつ、不安）や感覚情報処理機能に影響なかった。若年期に認められた認知機能の障害は、成体期には認められなかった。
一方、新生仔期に脳免疫系を活性化させたマウスにおいて、炎症性メディエーターである腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）やプロスタグランジンE2（PGE2）の生合成に関連するCOX-2の遺伝子の発現が増加していたが、Astn2の遺伝子やタンパク質の発現には有意な変化は認められなかった。
②Pcdh15遺伝子欠失マウスでは、野生型と比較して自発運動活性や衝動性、忌避学習の亢進が認められた。また、Pcdh15遺伝子欠失マウスの側坐核において、γ-アミノ酪酸（GABA）やドパミン含量、およびグルタミン酸でカルボキシラーゼ（GAD）、GABAトランスポーター（GAT）タンパク質の発現が有意に増加していた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Astn2およびPcdh15遺伝子変異マウスの行動解析が終了し、精神疾患横断的CNVと周産期免疫活性化を複合的に曝露したモデルマウスの作製、およびこれらのマウスの行動解析は順次実施できている。現在、複合的に曝露したモデルマウスの脳遺伝子発現の網羅的解析や神経化学的・組織学的解析を行っている。このような多階層的な解析を進めており、概ね順調に研究計画が進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、モデルマウスの遺伝子やタンパク質、代謝物の発現を網羅的・特異的に解析する。炎症過程に関連する細胞（グリア細胞など）の発現や形態、および神経細胞の形態や密度、突起長などを組織学的に解析する。脳内炎症の発現機序に関連する神経回路の分子の発現パターンを解析する。これらを通して、新規治療標的あるいは診断・治療マーカーとなりうる因子を探索する。

Causes of Carryover

繰り越した助成金を消耗品などの物品購入に一部にあてる。

Research Products

• [Journal Article] Astrotactin 2 ( <scp>ASTN2</scp> ) regulates emotional and cognitive functions by affecting neuronal morphogenesis and monoaminergic systems (2023)
  • Author(s): Ito Takahiro、Yoshida Mikio、Aida Tomomi、Kushima Itaru、Hiramatsu Yuka、Ono Maiko、Yoshimi Akira、Tanaka Kohichi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1111/jnc.15790
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Memantine ameliorates the impairment of social behaviors induced by a single social defeat stress as juveniles (2022)
  • Author(s): Yoshida Mikio、Hasegawa Sho、Taniguchi Masayuki、Mouri Akihiro、Suzuki Chiharu、Yoshimi Akira、Mamiya Takayoshi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 217 Pages: 109208～109208
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109208
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Exposure to social defeat stress as juveniles leads to activated brain immune systems and impaired neuronal morphology (2023)
  • Author(s): Mikio Yoshida, Chiharu Suzuki, Maria Hamada, Hikari Katada, Hirotake Hida, Akihiro Mouri, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会（Japan Basic and Clinical Pharmacology Week：JPW2022）
• [Presentation] Multiple nicotinic acetylcholine receptor subtypes regulate social or cognitive behaviors in mice repeatedly administered phencyclidine (2022)
  • Author(s): Yukihiro Noda, Mizuki Uchida, Takayoshi Mamiya, Mikio Yoshida, Shinji Kitagaki, Akira Yoshimi, Norio Ozaki
  • Organizer: 33rd CINP Hybrid World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The ameliorating effect of memantine on the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles via regulating the GluN2-ERK1/2 signaling pathway (2022)
  • Author(s): Mikio Yoshida, Chiharu Suzuki, Akira Yoshimi, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • Organizer: 33rd CINP Hybrid World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新生仔期プロスタグランジンE2投与による若年・成体期の情動性・情報処理機能と遺伝子発現に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 肥田裕丈、吉田樹生、吉見 陽、堀田彰悟、山田清文、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第141回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] グリア誘導性ニューロン移動関連分子アストロタクチン2（ASTN2）の欠失が高次脳機能と神経構築に与える影響 (2022)
  • Author(s): 吉田樹生、伊藤貴博、平松愉加、相田知海、久島 周、吉見 陽、田中光一、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第44回日本生物学的精神医学会年会/第32回日本臨床精神神経薬理学会年会/第52回日本神経精神薬理学会年会/第6回日本精神薬学会総会・学術集会 合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会）
• [Presentation] Involvement of prostaglandin E2 in psychobehavioral and neuronal impairments induced by perinatal exposure to environmental risk factor of psychiatric disorders (2022)
  • Author(s): Hirotake Hida, Akihiro Mouri, Shogo Hotta, Mizuki Uchida, Tomoyuki Furuyashiki, Shuh Narumiya, Akira Yoshimi, Toshitaka Nabeshima, Norio Ozaki, Kiyofumi Yamada, Yukihiro Noda
  • Organizer: Society for Neuroscience 2022
  • Int'l Joint Research