Involvement of estrogen in mitochondrial lipid metabolism during liver regeneration in fatty liver model mousemouse

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06738
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 菱川 善隆 宮崎大学, 医学部, 教授 (60304276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): チョウジョウフ ナランツオツク 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90640962) ; 矢野 公一 宮崎大学, 医学部, 助教 (30627344) [Withdrawn] ; 池ノ上 実 宮崎大学, 医学部, 助教 (40612370)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝再生 / 脂肪肝 / 細胞増殖活性 / エストロゲン / 脂質代謝 / CD36

Outline of Annual Research Achievements

脂肪肝は肝細胞障害と脂肪変性を主体とし、特に女性では閉経後に多く発症することからエストロゲンの関与が示唆されている。我々は、正常ラット70％肝切除モデル（PHX）肝再生過程で、エストロゲンが肝細胞増殖早期化と脂質代謝を亢進させることを見出した。この誘因としてエストロゲンによるミトコンドリア代謝活性促進の関与が考えられるが、障害肝での肝再生誘導との関連性については不明である。このため、コリン欠乏超高脂肪食飼料（MCD）を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスを作製し、30％PHX、50％PHX、ならびに70％PHXを行い、24ｈ～7日後の再生肝について、生存率、Oil Redによる脂肪沈着の動態、並びにPCNAを指標とした肝細胞増殖活性動態を検討した。その結果、MCDマウスで、30％、50％、70％肝切除を行ったところ、70％PHXではPHX72ｈで生存率が50％となり、NASHマウスでの肝切除は50％で行うこととした。脂肪沈着の肝切除後の変化については72ｈで肝細胞内に脂肪滴が高度にみられた。一方で、PCNAを指標とした肝細胞増殖活性はPHX36h後でピークを迎え、正常マウスでの肝細胞増殖活性のピークである48ｈよりも早期化がみとめられ、肝細胞での再生能の活性化に脂質代謝系が関与する可能性が示唆された。ミトコンドリア膜ステロール調節エレメント結合蛋白質-1 (SREBP-1)発現については、肝切除による発現動態に違いは認めなかったが、細胞膜糖タンパク質であるCD36がMCDマウスのPHX12ｈで高発現を認め、肝再生過程での脂質代謝に膜糖タンパク質の制御機構の関与が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コリン欠乏超高脂肪食飼料を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスを作製し、30％PHX、50％PHX、ならびに70％PHXの手技並びに切除範囲の至適化を行った。ミトコンドリア関連タンパクSREBP-1並びに膜タンパク質CD36の肝再生過程での発現動態の違いを明確化し、肝再生の早期の脂質代謝にはCD36を介する非受容体型チロシンキナーゼや他の膜受容体との相互作用の可能性が示唆され、新たな制御機構の存在の可能性が示唆されたため。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、コリン欠乏超高脂肪食飼料を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスに卵巣摘出とエストロゲン処理したPHX肝再生組織で、細胞増殖活性と脂質代謝活性指標のミトコンドリア膜ステロール調節エレメント結合蛋白質-1 (SREBP-1)発現とミトコンドリア形態変化ならびにCD36の細胞内脂質代謝経路への関与、マイクロアレイ解析による一連の遺伝子発現解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular Volume Fraction Calculated Using Contrast-Enhanced Computed Tomography as a Biomarker of Oxaliplatin-Induced Sinusoidal Obstruction Syndrome: A Preliminary Histopathological Analysis (2023)
  • Author(s): Kengo Kai, Takeomi Hamada, Yuichiro Sato, Masahide Hiyoshi, Naoya Imamura, Koichi Yano, Takuto Ikeda, Akiko Ichihara, Shogo Ogata, Narantsog Choijookhuu, Yoshitaka Hishikawa, Ayumu Hosokawa, Atsushi Nanashima
  • Journal Title: Journal of Oncology Volume: 2023 Pages: 1440257
  • DOI: 10.1155/2023/1440257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pivotal role of High-Mobility Group Box 2 in ovarian folliculogenesis and fertility (2022)
  • Author(s): Shinichiro Shirouzu, Naohiro Sugita, Narantsog Choijookhuu, Yu Yamaguma, Kanako Takeguchi, Takumi Ishizuka, Mio Tanaka, Fidya, Kengo Kai, Etsuo Chosa, Yoshihiro Yamashita, Chihiro Koshimoto, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: Journal of Ovarian Research Volume: 15 Pages: 133
  • DOI: 10.1186/s13048-022-01071-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An Advanced Detection System for In Situ Hybridization Using a Fluorescence Resonance Energy Transfer-based Molecular Beacon Probe (2022)
  • Author(s): Narantsog Choijookhuu, Yasuaki Shibata, Takumi Ishizuka, Yan Xu, Takehiko Koji, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA Volume: 55 Pages: 119-128
  • DOI: 10.1267/ahc.22-00075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Click chemistry for fluorescence imaging via combination of a BODIPY-based ‘turn-on’ probe and a norbornene glucosamine (2022)
  • Author(s): Zhiyong He, Takumi Ishizuka, Yoshitaka Hishikawa, Yan Xu
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 58 Pages: 12479-12482
  • DOI: 10.1039/D2CC05359D
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spatiotemporal expression of HMGB2 regulates cell proliferation and hepatocyte size during liver regeneration (2022)
  • Author(s): Koichi Yano, Narantsog Choijookhuu, Makoto Ikenoue, Fidya, Tomohiro Fukaya, Katsuaki Sato, Deokcheol Lee, Noboru Taniguchi, Etsuo Chosa, Atsushi Nanashima, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 11962
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16258-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EPLINβ Is Involved in the Assembly of Cadherin-catenin Complexes in Osteoblasts and Affects Bone Formation (2022)
  • Author(s): Shihoko Miyazaki, Taro Funamoto, Tomohisa Sekimoto, Syuji Kurogi, Tomomi Ohta, Takuya Nagai, Takuya Tajima, Mai Imasaka, Kumiko Yoshinobu, Kimi Araki, Masatake Araki, Narantsog Choijookhuu, Yoshitaka Hishikawa, Etsuo Chosa
  • Journal Title: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA Volume: 55 Pages: 99-110
  • DOI: 10.1267/ahc.22-00027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 肝再生モデルマウスを用いたグアニン四重鎖構造の機能解明 (2022)
  • Author(s): 石塚 匠, Narantsog Choijookhuu, 矢野 公一, 池ノ上 実, 山隈 優, 白水 慎一郎, Fidya, 田中 美緒, 菱川 善隆
  • Organizer: 第39回分子病理学研究会
• [Presentation] マウス卵巣におけるHMGB2の卵胞形成への関与 (2022)
  • Author(s): 山隈 優，Narantsog Choijookhuu，矢野 公一，池ノ上 実，甲斐 健吾，Fidya，白水 慎一郎，田中 美緒，石塚 匠，菱川 善隆
  • Organizer: 第39回分子病理学研究会
• [Presentation] 蛍光共鳴エネルギー移動（FRET)を利用したin situ hybridization法 (2022)
  • Author(s): 石塚 匠, Narantsog Choijookhuu, 柴田 恭明, 徐 岩, 小路 武彦, 菱川 善隆
  • Organizer: 第64回日本顕微鏡学会九州支部集会
• [Presentation] Estrogen signaling inhibits intestinal epithelial remodeling through G-Protein Coupled Receptor 30 in DSS-induced colitis in mice (2022)
  • Author(s): Fidya, Narantsog Choijookhuu, Makoto Ikenoue, Koichi Yano, Yu Yamaguma, Shinichiro Shirouzu, Kengo Kai, Takumi Ishizuka, Yoshitaka Hishikawa
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] マウス卵巣におけるHMGB2の卵胞形成への関与 (2022)
  • Author(s): 山隈 優, Narantsog Choijookhuu, 甲斐 健吾, Fidya, 白水 慎一郎, 石塚 匠, 菱川 善隆
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] クロマチン関連タンパク質HMGB１・２のマウス卵胞形成・成熟過程への関与 (2022)
  • Author(s): 白水 慎一郎, Narantsog Choijookhuu, 山隈 優, 山下 善弘, 菱川 善隆
  • Organizer: 第63回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] Charlson Comorbidity IndexがCRT後遺残再発食道癌に対するPDTの治療効果に与える影響 (2022)
  • Author(s): 甲斐 健吾, 中島 孝二, 河上 洋, 武野 慎介, 菱川 善隆, 池ノ上 実, 濱田 剛臣, 今村 直哉, 柴田 智隆, 乗冨 智明, 佐々木 文郷, 中村 義孝, 七島 篤志
  • Organizer: 第32回日本光線力学学会学術講演会
• [Presentation] 造影CTデータにより算出する細胞外容量分画を用いたオキサリプラチン誘発性類洞障害の診断能についての検討 (2022)
  • Author(s): 甲斐 健吾, 佐藤 勇一郎, 細川 歩, 旭吉 雅秀, 今村 直哉, 矢野 公一, 濱田 剛臣, 市原 明子, 緒方 祥吾, Narantsog Choijookhuu, 菱川 善隆, 七島 篤志
  • Organizer: 九州がんプロ養成プラン教育研究成果発表会
• [Book] In situ hybridization法 (2022)
  • Author(s): 菱川 善隆, Narantsog Choijookhuu, 石塚 匠, 柴田 恭明, 小路 武彦
  • Total Pages: 258
  • Publisher: 中西印刷