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2022 Fiscal Year Research-status Report

肺腺癌multi-omicsデータを用いた、ミトコンドリアの分子病理学的意義探索

Research Project

Project/Area Number 21K06899
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

坂下 信悟  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40620638)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsミトコンドリア
Outline of Annual Research Achievements

今回の研究は、産学官共同創薬技術活用プロジェクト(GAPFREE)によって収集された、様々なOmicsデータが付随する肺がんデータセットを用いて行っており、本研究の目的は、「ミトコンドリアをはじめとする代謝環境のがんにおける役割を分子病理学的視点で調べる」という事である。
まず、肺がん切除材料のFFPE検体を用い、COXIVの抗体を用いたミトコンドリアの免疫染色を行った。免疫染色の評価については、In silicoでの画像解析によって、1細胞あたりのミトコンドリア数を定量評価できるようなシステムを構築した。具体的には、まず画像をHSV空間に変換し、色合いによって核および免疫染色(DAB)を分離。抽出した核に対し、watershed アルゴリズムを用いて核の数をカウント、抽出された免疫染色陽性像に対しては、ピクセル数をカウントした。そして最後に免疫染色のピクセル数を核数で除す事により値を算出するシステムを構築した。そのシステムによって算出されたスコアをMitoscoreと名付け、次の検討を行った。このMitoscoreがミトコンドリアの量と相関するか、正常組織、具体的にはマクロファージ、腎臓の尿細管、肺組織を用いて検証し、妥当である
事を確認した。また、本当にこの値がミトコンドリアの量を反映しているか、電子顕微鏡
およびMitotrackerを用いて確認した。
肺がんの病理組織学的情報との比較を行ったところ、肺小細胞がんにおいて、有意にミトコンドリアの量が少ない事がわかった。肺腺癌、肺扁平上皮癌については、ミトコンドリアの量にばらつきがあったが、量によって、悪性度に有意差はなかった。肺腺癌の亜型、肺扁平上皮癌の分化度とも比較を行った

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

この研究の主眼は、ミトコンドリアを中心とした代謝状態と遺伝子変異、遺伝子発現、病理組織情報を比較する事である。よって、まず一番の根幹は、「ミトコンドリアの状態」を定量評価、数値化するシステムの開発である。それによって、様々な情報と比較ができるようになる。今回、ミトコンドリアの量については、免疫染色および画像解析技術を用いて、1細胞あたりのミトコンドリアの量と相関するMitoscoreを算出するシステムを構築した。これは、正常組織を用いて、一般的にミトコンドリアの量が多い、もしくは少ない事が知られている組織によって妥当性が確認された。
また、電子顕微鏡やMitotrackerとの比較においても、Mitoscoreがミトコンドリア量を反映している事が確認された。
これにより、遺伝子変異、遺伝子発現、病理組織情報との比較が可能な状態になった。
実際、肺がんの病理組織学的情報との比較を行ったところ、肺小細胞がんにおいて、有意にミトコンドリアの量が少ない事がわかった。肺腺癌、肺扁平上皮癌については、ミトコンドリアの量にばらつきがあったが、量によって、悪性度に有意差はなく、肺腺癌の亜型、肺扁平上皮癌の分化度とも比較を行ったが、相関がない事がわかった。よって、肺の組織型とは相関がある可能性があることがわかった。
よって、本研究は順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今回のミトコンドリアの定量システムによって算出された値が、遺伝子変異、遺伝子発現とどのような関係にあるのかが、次のステップである。しかし、今回の
値が、本当にミトコンドリアの量と相関するのかという事を証明する必要があると考えている。具体的には、肺がん細胞株を用いて、ミトトラッカーとの比較、
電顕写真で実際にミトコンドリアの量を数えたものとの比較、real-timePCRによって体細胞DNAとミトコンドリアDNAの量を算出したものとの比較を考えている。
このステップによってMitoscoreがミトコンドリアの量と相関する事が判明すれば、様々なOmicsデータとの比較に移る予定である。

Causes of Carryover

コロナの影響により、旅費が余ったため、3年次以降に繰り越した。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] Requirement of image standardization for AI-based macroscopic diagnosis for surgical specimens of gastric cancer2023

    • Author(s)
      Sakashita Shingo、Sakamoto Naoya、Kojima Motohiro、Taki Tetsuro、Miyazaki Saori、Minakata Nobuhisa、Sasabe Maasa、Kinoshita Takahiro、Ishii Genichiro、Ochiai Atsushi
    • Journal Title

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      Volume: 149 Pages: 6467~6477

    • DOI

      10.1007/s00432-022-04570-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tumor-identification method for predicting recurrence of early-stage lung adenocarcinoma using digital pathology images by machine learning2023

    • Author(s)
      Hattori Hideharu、Sakashita Shingo、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro、Tanaka Toshiyuki
    • Journal Title

      Journal of Pathology Informatics

      Volume: 14 Pages: 100175~100175

    • DOI

      10.1016/j.jpi.2022.100175

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Imaging Approach for Cervical Lymph Node Metastases from Unknown Primary Tumor2023

    • Author(s)
      Masuoka Sota、Hiyama Takashi、Kuno Hirofumi、Sekiya Kotaro、Sakashita Shingo、Kobayashi Tatsushi
    • Journal Title

      RadioGraphics

      Volume: 43 Pages: Online

    • DOI

      10.1148/rg.220071

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinicopathological significance of peritumoral alveolar macrophages in patients with resected early-stage lung squamous cell carcinoma2023

    • Author(s)
      Tanaka Y、Nakai T、Suzuki A、Kagawa Y、Noritake O、Taki T、Hashimoto H、Sakai T、Shibata Y、 Izumi H、Nosaki K、Udagawa H、Zenke Y、Matsumoto S、Yoh K、Miyazaki S、Sakamoto N、Sakashita S、Kojima M、Watanbe R、Tsuboi M、Goto K、Ishii G
    • Journal Title

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      Volume: Online ahead of print Pages: Online

    • DOI

      10.1007/s00262-023-03393-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathologic method for extracting good prognosis group in triple‐negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy2022

    • Author(s)
      Eguchi Yuki、Nakai Tokiko、Kojima Motohiro、Wakabayashi Masashi、Sakamoto Naoya、Sakashita Shingo、Miyazaki Saori、Taki Tetsuro、Watanabe Reiko、Watanuki Rurina、Yamauchi Chisako、Iwatani Tsuguo、Mukohara Toru、Onishi Tatsuya、Ishii Genichiro
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 1507~1518

    • DOI

      10.1111/cas.15273

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prognostic impact of count of extratumoral lymphatic permeation in lung adenocarcinoma and its relation to the?immune microenvironment2022

    • Author(s)
      Niimi Takahiro、Nakai Tokiko、Aokage Keiju、Tane Kenta、Miyoshi Tomohiro、Samejima Joji、Miyazaki Saori、Taki Tetsuro、Sakamoto Naoya、Sakashita Shingo、Watanabe Reiko、Kojima Motohiro、Suzuki Kenji、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 1497~1506

    • DOI

      10.1111/cas.15267

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of Fluorescence Intensity and Antitumor Effect Using Real-Time Imaging in Photoimmunotherapy2022

    • Author(s)
      Takashima Kenji、Koga Yoshikatsu、Anzai Takahiro、Migita Kayo、Yamaguchi Toru、Ishikawa Akihiro、Sakashita Shingo、Yasunaga Masahiro、Yano Tomonori
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 15 Pages: 223~223

    • DOI

      10.3390/ph15020223

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Integrative analysis of non-small cell lung cancer patient-derived xenografts identifies distinct proteotypes associated with patient outcomes2022

    • Author(s)
      Mirhadi S、Tam S、Li Q、Moghal N、Pham N、Tong J、Golbourn B J.、Krieger J R.、Taylor P、Li M、Weiss J、Martins N.、Raghavan V、Mamatjan Y、Khan A A.、Cabanero M、Sakashita S、Huo K、 Agnihotri S、Ishizawa K、Waddell T K.、
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Pages: 36~50

    • DOI

      10.1038/s41467-022-29444-9

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma With Extranodal Involvement of the Hypopharynx2022

    • Author(s)
      Fujimoto Shohei、Matsuura Kazuto、Nakamura Hirotaka、Sakashita Shingo、Hayashi Ryuichi
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 14 Pages: 22723

    • DOI

      10.7759/cureus.22723

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dirty necrosis in renal cell carcinoma is associated with NETosis and systemic inflammation2022

    • Author(s)
      Kuroe Takashi、Watanabe Reiko、Morisue Ryo、Miyazaki Saori、Kojima Motohiro、Murata Shawhay Charles、Nakai Tokiko、Taki Tetsuro、Sakashita Shingo、Sakamoto Naoya、Matsubara Nobuaki、Masuda Hitoshi、Ushiku Tetsuo、Ishii Genichiro
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Pages: 4557~4567

    • DOI

      10.1002/cam4.5249

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The area of residual tumor predicts esophageal squamous cell carcinoma prognosis following neoadjuvant chemotherapy2022

    • Author(s)
      Adachi Masahiro、Aoyama Naoki、Kojima Motohiro、Sakamoto Naoya、Miyazaki Saori、Taki Tetsuro、Watanabe Reiko、Matsuura Kazuto、Kotani Daisuke、Kojima Takashi、Fujita Takeo、Tabuchi Keiji、Ishii Genichiro、Sakashita Shingo
    • Journal Title

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      Volume: Online ahead of print Pages: Online

    • DOI

      10.1007/s00432-022-04366-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mitochondrial Aconitase ACO2 Links Iron Homeostasis with Tumorigenicity in Non-Small Cell Lung Cancer2022

    • Author(s)
      Mirhadi S、Zhang W、Pham N-A、Karimzadeh F、Pintilie M、Tong J、Taylor P、Krieger J、Pitcher B、Sykes J、Wybenga-G L、Fladd C、Xu J、Wang T、Cabanero M、Li M、Weiss J、Sakashita S、 Zaslaver O、Yu M、Caudy A.、St-Pierre J、H、Kislinger T、Liu G、Shepherd Frances A.、Tsao Ming-Sound、Moran F.
    • Journal Title

      Molecular Cancer Research

      Volume: 21 Pages: 36~50

    • DOI

      10.1158/1541-7786.MCR-22-0163

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinicopathological features and prognostic impact of dirty necrosis in metastatic lung cancers from the colon and rectum2022

    • Author(s)
      Konishi Yasuhito、Taki Tetsuro、Nakai Tokiko、Kuroe Takashi、Morisue Ryo、Miyoshi Tomohiro、Tane Kenta、Samejima Joji、Aokage Keiju、Miyazaki Saori、Sakamoto Naoya、Sakashita Shingo、Watanabe Reiko、Kojima Motohiro、Suzuki Kenji、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 2169~2177

    • DOI

      10.1111/cas.15647

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The impact of tertiary lymphoid structures on clinicopathological, genetic and gene expression characteristics in lung adenocarcinoma2022

    • Author(s)
      Tamiya Y、Nakai T、Suzuki A、Mimaki S、Tsuchihara K、Sato K、Yoh K、Matsumoto S、Zenke Y、 Nosaki K、Izumi H、Shibata Y、Sakai T、Taki T、Miyazaki S、Watanabe R、Sakamoto N、Sakashita S、Kojima M、Hashimoto N、Tsuboi M、Goto K、Ishii G
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 174 Pages: 125~132

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2022.11.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunohistochemical Analysis of Common Cancer Antigens in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma2022

    • Author(s)
      MORISHITA YOHEI、TAKENOUCHI KAZUMASA、SAKASHITA SHINGO、MATSUURA KAZUTO、HAYASHI RYUICHI、NAKATSURA TETSUYA
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42 Pages: 5751~5761

    • DOI

      10.21873/anticanres.16082

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2023-12-25  

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