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2022 Fiscal Year Research-status Report

浸潤性膀胱癌に特異的に発現するマイクロRNAおよび分化マーカーの発現機序の解明

Research Project

Project/Area Number 21K06906
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

藤井 智美  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50623477)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 三宅 牧人  奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (80601400)
内山 智子  奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (80745448)
島田 啓司  奈良県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (90336850) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords膀胱癌 / microRNA / SOX9
Outline of Annual Research Achievements

膀胱癌は、多くは非浸潤性であるが治療後約50%は再発し、その中でも10-30%は筋層浸潤性膀胱癌に進展する。従って、術後再発の早期発見と浸潤性膀胱癌への進展リスクの予測が極めて重要であると同時に、筋層浸潤性膀胱癌に対する分子標的療法の開発が急務である。特に高異型度の浸潤癌においては形態学的に扁平上皮・腺および神経内分泌分化を示す傾向がある。そこで、発生段階での分化を制御するとされている転写因子Sox9とDNA修復や細胞周期を維持するのに重要なp53に着目し、TUR-Btにて切除された膀胱癌組織を50例選択し、膀胱癌組織中の発現を検討した。その結果、どちらも表在性膀胱癌(pTa)では発現が低いのに対し、浸潤性膀胱癌(pT1以深)と高異型度膀胱癌である上皮内癌(pTis)ではどちらも高発現しており、特にSOX9は深達度に応じて発現量が増加していることが確認できた。
膀胱癌細胞株を用いた研究から、SOX9を標的とするmicroRNAのうち、miR-138が膀胱癌細胞の増殖及び浸潤能に関わっていることが明らかとなった。一方で、SOX9は浸潤能には関わっているものの、細胞増殖能にはあまり関与していなかった。そこで、新たにin silicoでmiR-138の推定標的分子を検索し、その中でも膀胱癌の増殖、浸潤シグナルに関わる分子として、EIF4EP1、FOXC1及びRARAが見出された。これらの分子について、膀胱癌細胞株T24, UMUC2, UMUC3を用いてMTSアッセイを行い、細胞増殖能を検討したところ、それぞれの分子のsiRNAによる発現抑制により、細胞増殖能が低下した。マトリゲルアッセイによる浸潤能も同時に低下していた。これらの機序について併せて機能解析を行なっているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膀胱癌細胞株を用いた実験において、膀胱癌の増殖や浸潤に関わっているmiR-138の標的分子としてSOX9を検討していたところ、浸潤能への寄与が示されたが、細胞増殖能においては、あまり昨日していなかったため、miR-138の新たな推定標的分子としてEIF4EP1、FOXC1及びRARAを候補として検討したところ、EIF4EP1、FOXC1が細胞増殖能に関わっていることが明らかとなった。なお、病理組織を用いた検討では、脈管浸潤の有無をCD31およびD2-40の免疫組織化学染色にて検討・評価し、実際の浸潤能を評価したところ、深達度とSOX9の発現及び脈管浸潤は正の相関を示した。

Strategy for Future Research Activity

細胞増殖能の機序についての検討として、Annexin V, LC3の発現を評価することによるAutophagy, Cell cycleなどを詳細に検討し、膀胱癌におけるmiR-138及びその標的分子の役割を明確にする。

  • Research Products

    (19 results)

All 2023 2022

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Response of Patients with Taxane-Refractory Advanced Urothelial Cancer to Enfortumab Vedotin, a Microtubule-Disrupting Agent2023

    • Author(s)
      Miyake Makito、Nishimura Nobutaka、Miyamoto Tatsuki、Shimizu Takuto、Ohnishi Kenta、Hori Shunta、Morizawa Yosuke、Gotoh Daisuke、Nakai Yasushi、Torimoto Kazumasa、Fujii Tomomi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      Case Reports in Urology

      Volume: 2023 Pages: 1~5

    • DOI

      10.1155/2023/1024239

  • [Journal Article] Validation of the risk stratification newly defined in the Japanese Urological Association guidelines 2019 for non‐muscle invasive bladder cancer: A multi‐institutional collaborative study2023

    • Author(s)
      Miyamoto Tatsuki、Miyake Makito、Nakahama Tomonori、Nishimura Nobutaka、Onishi Kenta、Iida Kouta、Yonemori Masaya、Enokida Hideki、Nakagawa Masayuki、Matsumoto Hiroaki、Matsuyama Hideyasu、Matsushita Yuto、Miyake Hideaki、Fujii Tomomi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: 30 Pages: 473~481

    • DOI

      10.1111/iju.15162

  • [Journal Article] <i>YAP1::MAML2</i> fusions in poromatosis: A report of two patients2023

    • Author(s)
      Mitsui Yasuhiro、Ogawa Kohei、Goto Keisuke、Fujii Tomomi、Nakamura‐Nishimura Yuki、Mashiba Kumi、Asada Hideo
    • Journal Title

      Journal of Cutaneous Pathology

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1111/cup.14401

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Verification of A New Filter for Isolation of Circulating Tumor Cells by Only Blood Filtration2022

    • Author(s)
      MORITA KOHEI、SAWABATA NORIYOSHI、TATSUMI SHIGENOBU、FUJII TOMOMI、NISHIKAWA TAKASHI、KAWAGUCHI TAKESHI、ARAKANE TORU、TOMINAGA YOSHIAKI、SAKAGUCHI HIROKAZU、KOBAYASHI TARO、HONTSU SHIGETO、YAMAMOTO YOSHIFUMI、FUJIOKA NOBUHIRO、OUJI-SAGESHIMA NORIKO、ITO TOSHIHIRO、OHBAYASHI CHIHO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42 Pages: 4305~4310

    • DOI

      10.21873/anticanres.15930

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of fusion transcripts in sarcoma from archival formalin‐fixed paraffin‐embedded tissues: A next‐generation sequencing approach2022

    • Author(s)
      Fujii Tomomi、Takeda Maiko、Uchiyama Tomoko、Nitta Yuji、Maebou Katsuya、Terada Chiyoko、Okada Fumi、Matsuoka Minami、Sugimoto Sumire、Sasaki Shoh、Morita Kohei、Itami Hiroe、Miyake Makito、Takeda Masayuki、Sawabata Noriyoshi、Fujimoto Kiyohide、Ohbayashi Chiho
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 72 Pages: 444~456

    • DOI

      10.1111/pin.13265

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 5?Aminolevurinic acid inhibits the proliferation of bladder cancer cells by activating heme synthesis2022

    • Author(s)
      Nakai Yasushi、Tatsumi Yoshihiro、Hori Shunta、Morizawa Yosuke、Iida Kota、Onishi Kenta、Miyake Makito、Oda Yuki、Owari Takuya、Fujii Tomomi、Onishi Sayuri、Tanaka Nobumichi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 48 Pages: -

    • DOI

      10.3892/or.2022.8401

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 5-Aminolevulinic acid overcomes hypoxia-induced radiation resistance by enhancing mitochondrial reactive oxygen species production in prostate cancer cells2022

    • Author(s)
      Owari Takuya、Tanaka Nobumichi、Nakai Yasushi、Miyake Makito、Anai Satoshi、Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Hojo Yudai、Mori Takuya、Kuwada Masaomi、Fujii Tomomi、Hasegawa Masatoshi、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
    • Journal Title

      British Journal of Cancer

      Volume: 127 Pages: 350~363

    • DOI

      10.1038/s41416-022-01789-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tumor expression of Nectin-1?4 and its clinical implication in muscle invasive bladder cancer: An intra-patient variability of Nectin-4 expression2022

    • Author(s)
      Miyake Makito、Miyamoto Tatsuki、Shimizu Takuto、Ohnishi Sayuri、Fujii Tomomi、Nishimura Nobutaka、Oda Yuki、Morizawa Yosuke、Hori Shunta、Gotoh Daisuke、Nakai Yasushi、Torimoto Kazumasa、Tanaka Nobumichi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      Pathology - Research and Practice

      Volume: 237 Pages: 154072~154072

    • DOI

      10.1016/j.prp.2022.154072

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinicopathological and genetic analyses of pulmonary enteric adenocarcinoma2022

    • Author(s)
      Okada Fumi、Takeda Maiko、Fujii Tomomi、Uchiyama Tomoko、Sasaki Shoh、Matsuoka Minami、Nitta Yuji、Terada Chiyoko、Maebo Katsuya、Morita Kohei、Ishida Eiwa、Sawabata Noriyoshi、Ohbayashi Chiho
    • Journal Title

      Journal of Clinical Pathology

      Volume: - Pages: jcp~2022-208583

    • DOI

      10.1136/jcp-2022-208583

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An unusual case of inflammatory myofibroblastic tumor harboring <scp> <i>ALK‐CARS</i> </scp> fusion with few inflammatory cells: A potential diagnostic pitfall2022

    • Author(s)
      Kanatani Yushi、Ogawa Kohei、Shinkuma Satoru、Mitsui Yasuhiro、Miyagawa Fumi、Ando Junji、Kuwahara Masamitsu、Takeda Maiko、Fujii Tomomi、Fukumoto Takaya、Hirose Takanori、Asada Hideo
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 49 Pages: -

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16472

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Probiotics enhances anti‐tumor immune response induced by gemcitabine plus cisplatin chemotherapy for urothelial cancer2022

    • Author(s)
      Miyake Makito、Oda Yuki、Owari Takuya、Iida Kota、Ohnishi Sayuri、Fujii Tomomi、Nishimura Nobutaka、Miyamoto Tatsuki、Shimizu Takuto、Ohnishi Kenta、Hori Shunta、Morizawa Yosuke、Gotoh Daisuke、Nakai Yasushi、Torimoto Kazumasa、Tanaka Nobumichi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 1118~1130

    • DOI

      10.1111/cas.15666

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemotherapy with gemcitabine and cisplatin downregulates tumor expression level of nectin‐4 in a syngeneic model of murine MBT2 urothelial cancer cell line and C3H mice2022

    • Author(s)
      Miyake Makito、Oda Yuki、Nishimura Nobutaka、Shimizu Takuto、Fujii Tomomi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: 30 Pages: 328~330

    • DOI

      10.1111/iju.15109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Switch-maintenance avelumab immunotherapy following first-line chemotherapy for patients with advanced, unresectable or metastatic urothelial carcinoma: the first Japanese real-world evidence from a multicenter study2022

    • Author(s)
      Miyake Makito、Shimizu Takuto、Oda Yuki、Tachibana Akira、Ohmori Chihiro、Itami Yoshitaka、Kiba Keisuke、Tomioka Atsushi、Yamamoto Hiroaki、Ohnishi Kenta、Nishimura Nobutaka、Hori Shunta、Morizawa Yosuke、Gotoh Daisuke、Nakai Yasushi、Torimoto Kazumasa、Fujii Tomomi、Tanaka Nobumichi、Fujimoto Kiyohide
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 53 Pages: 253~262

    • DOI

      10.1093/jjco/hyac186

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] FFPE検体を用いた次世代シークエンス解析による肉腫の融合遺伝子の検出2022

    • Author(s)
      藤井智美、武田麻衣子、内山智子、岡田文美、新田勇治、杉本澄美玲、佐々木翔、森田剛平、伊丹弘恵、大林千穂
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会
  • [Presentation] 膵腺癌細胞株を用いたmiR-345とその標的分子の機能解析2022

    • Author(s)
      龍見重信、藤井智美、内山智子、森田剛平、伊丹弘恵、武田麻衣子、大林千穂
    • Organizer
      第111回日本病理学会総会
  • [Presentation] 尿路上皮癌の浸潤増殖能に関わるmiRNA-138/SOX9の機能解析2022

    • Author(s)
      藤井智美、佐々木翔、内山智子、武田麻衣子、三宅牧人
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 髄膜腫における、MTAP免疫組織化学とCDKN2Aコピー数および臨床病理学的特徴との相関性2022

    • Author(s)
      佐々木翔、武田麻衣子、藤井智美、内山智子、森田剛平、大林千穂
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 膵腺癌細胞におけるmicroRNA-345とMUC-1/TJP2の機能解析2022

    • Author(s)
      龍見重信、藤井智美、森田剛平、内山智子、武田麻衣子
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [Book] Advantages of Noncoding RNAs in Molecular Diagnosis2022

    • Author(s)
      2)Tomomi Fujii, Tomoko Uchiyama and Maiko Takeda
    • Total Pages
      22
    • Publisher
      IntechOpen

URL: 

Published: 2023-12-25  

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