2022 Fiscal Year Research-status Report
Clinicopathological Study on Chemotherapy Related Cardiac Dysfunction
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21K06941
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
畠山 金太 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (60325735)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
雨宮 妃 昭和大学, 医学部, 兼任講師 (00769854)
細田 洋司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員研究員 (40359807)
泉 知里 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部門長 (70768100)
寺田 智代子 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (80878330)
大林 千穂 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (90223940) [Withdrawn]
武田 麻衣子 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40398441)
尾上 健児 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90510173)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Onco-cardiology / Histopathology / Immunohistochemistry / p53 / Cancer chemotherapy / H3K27ac / p300 / HAT1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん治療関連心筋障害（CTRCD)における心筋障害の機序を解明するために種々の癌患者（食道癌、悪性リンパ腫、白血病）の解剖症例５０例の心筋組織および心筋生検組織２３例（癌症例１３例＋コントロール症例１０例）のホルマリン固定パラフィン包埋切片を用いてp53およびH3K27Ac（ヒストン蛋白のアセチル化関連マーカー）、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）、p300、MEF2A（転写因子関連タンパク）を染色した。その結果、CTRCD発症のマルチヒットメカニズムの分子機序として、抗がん剤および危険因子（糖尿病、高血圧、肥満、腎障害、タバコなど）の蓄積によるEpigenetic変化およびp53過剰発現が関連している可能性を見出して論文として発表した（ESC Heart Failure 2022;9:3031-3043）。さらにCTRCDの発症におけるM2マクロファージの活性化と間質リモデリングの関連性をCTRCD心筋生検における免疫染色を用いて検討し、さらにiPS心筋細胞を用いてその詳細な機序について検討した。用いた検体はCTRCD心筋生検１５例とコントロールDCM心筋生検１４例で、用いた免疫染色用の一次抗体はCD3, CD68, CD163, Tenascin 4F10, p42, Ubiquitin、マッソントリクロム染色およびpicrosirius染色で線維化の量的および質的評価も加えた。その結果、ドキソルビシンにより心筋細胞が障害される一方、間質線維芽細胞との間でサイトカインによるクロストークが生じて、間質remodelingが生じてCTRCDの発症に関与することが予測された。この結果は現在投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
心移植検体（レシピエント心）の使用については国立循環器病研究センターの倫理委員会による承認を取得する必要があり、、その通過に時間を要している。また人工心臓挿入時に採取される心筋組織（VAD検体）の研究利用については、国立循環器病研究センターの使用基準が厳しくなり、研究利用に制限がかかっている。
その他の部分については、非常に順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗がん剤投与による心機能障害（CTRCD）の形態的な観察を、さらに症例数を増やして検討する。また並行してマルチヒット仮説における分子機序の解明を行ってゆくがChipーseqを行う必要があるが、その実施に向けて準備を進めている。また計画にはない研究項目であるが、免疫チェックポイント阻害剤による心筋炎の発症機序解明についても現在予定している。Visiumおよびsingle cell 遺伝子解析による検討は、現在、国立がんセンターとの共同研究で基礎データを出しており、順調に進行している。
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| Causes of Carryover |
研究計画の遅れが生じて分子生物学的な検討を次年度に行う予定である。そのための費用として次年度使用額が生じた。具体的には、chip-seqや新たに追加する症例に対して行う免疫染色の費用である。
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[Journal Article] Histopathological and epigenetic changes in myocardium associated with cancer therapy-related cardiac dysfunction2022
Author(s)
Chiyoko-Ikeda Terada, Kenji Onoue, Tomomi Fujii, Hiroe Itami, Kohei Morita, Tomoko Uchiyama, Maiko Takeda, Hitoshi Nakagawa, Tomoya Nakano, Youichirou Baba3 , Kisaki Amemiya, Yoshihiko Saito, Kinta Hatakeyama and Chiho Ohbayashi
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Journal Title
ESC feart failure
Volume: 9
Pages: 3031-3043
DOI
Peer Reviewed
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