2023 Fiscal Year Final Research Report
Structural analysis of IMP-type metallo-beta-lactamase in complex with its substrate
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21K07010
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
Yamamoto Keizo 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90254490)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 寿一 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20374944)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | メタロ―βーラクタマーゼ / 基質特異性 / X線結晶構造解析 / 分子動力学的シミュレーション |
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| Outline of Final Research Achievements |
The structures of IMP-6 and IMP-1 were revealed by X-ray crystallography. Furthermore, we compared the flexibility of the flexible loop (L1), which is involved in substrate binding, and the enzymatic parameter (Km) of IMP-type β-lactamases whose structures have already been solved. The results revealed that enzymes with higher L1 flexibility tended to have lower Km for meropenem and higher substrate specificity.
In addition, we determined the structure of IMP-6 bound to meropenem and imipenem using molecular dynamics simulations and analyzed the differences in interactions with substrates. As a result, we found that substrates with a larger R2 side chain tend not to bind and release from enzyme which have a small movement of L1 loop.
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| Free Research Field |
タンパク質工学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本邦で問題となっているカルバペネマーゼ産生菌の多くはIMP-6 メタロ―β―ラクタマーゼを産生する。本酵素はIMP-1と１アミノ酸しか異ならないにもかかわらず、治療に使用されるメロペネムに対する活性が高いことが問題である。本研究の学術的意義は、この基質特異性の違いの原因をX線結晶構造解析により明らかにしたことである。
また、分子動力学的シミュレーションにより、基質結合に関与するループの柔軟性が大きくないと、メロペネムのようなR2側鎖の大きな基質に対する活性が低いことを明らかにした。社会的意義は、今後R2側鎖の大きな抗菌薬の開発が、IMP-6産生菌に対して有効である可能性を示唆したことである。
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