非腫瘍組織における加齢性遺伝的変化の解析－がん間質発生機序との関連を探る－

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07133
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 梅津 知宏 東京医科大学, 医学部, 講師 (40385547)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: がん間質 / 加齢性変異 / cell free DNA / mutational signature

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「加齢に伴う遺伝的変化が間質系の細胞にも生じているのではないか」「加齢性の遺伝的変化の生じた間質細胞が、一見正常に見える前がん病変の微小環境を形成しているのではないか」との着想から、臨床サンプルを用いた全エクソーム解析と培養モデル系によるメカニズム解析によって、これまで一定の見解を示すことのできていなかったがん関連間質細胞の遺伝的変化について明確な解答を導き出すことを目的とした。
初年度（R3年度）では、研究計画に従い肺癌患者23検体、膵癌患者10検体を用いてエクソーム解析を行い、腫瘍部ではKRAS, TP53, PIK3CA, SMAD4などのドライバー変異が抽出された一方、間質組織からもVUS変異が検出された。また次年度（R4年度）では、加齢性遺伝的変化の検出を目論み、肺癌患者および健常者の血漿からcell free DNA（cfDNA）を抽出して体細胞変異の抽出を行った。その結果、癌患者由来cfDNAだけでなく健常者由来cfDNAからもVUSを含む体細胞変異が抽出された。
最終年度では、このcfDNAから抽出された体細胞変異（特にsingle nucleotide variants: SNVs）についてSigProfilerを用いてmutational signature解析を行った。肺癌患者および健常者由来cfDNAを用いて行ったエクソーム解析データを用いてmutational signatureへのアノテーションを行い、健常者由来cfDNA特有のmutational signatureの存在を確認した。さらに、signatureのような変異「パターン」ではなく、変異の「位置」にも特徴があるのではないかと推測し、ゲノム上のSNVsが存在する位置情報を解析し、肺癌患者（特にstageI）と健常者においてそれぞれに特徴的な変異蓄積領域が存在することを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Plasma extracellular vesicle microRNAs reflecting the therapeutic effect of the CBP/β-catenin inhibitor PRI-724 in patients with liver cirrhosis. (2024)
  • Author(s): Yoshida M, Matsuzaki J, Fujita K, Kimura M, Umezu T, Tokuda N, Yamaguchi T, Kuroda M, Ochiya T, Saito Y, Kimura K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 14(1) Pages: 6266
  • DOI: 10.1038/s41598-024-56942-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of circulating miRNAs in the treatment of primary liver tumors. (2024)
  • Author(s): Umezu T, Tanaka S, Kubo S, Enomoto M, Tamori A, Ochiya T, Taguchi YH, Kuroda M, Murakami Y.
  • Journal Title: Cancer Rep Volume: 7(2) Pages: e1964
  • DOI: 10.1002/cnr2.1964.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] miR-146a-5p and miR-191-5p as novel diagnostic marker candidates for ovarian clear cell carcinoma. (2023)
  • Author(s): Takamizawa S, Kojima J, Umezu T, Kuroda M, Hayashi S, Maruta T, Okamoto A, Nishi H.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 20(2) Pages: 14
  • DOI: 10.3892/mco.2023.2712.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of COVID-19 infection on the gastrointestinal tract considering preventive methods during endoscopic procedures. (2023)
  • Author(s): Naito S, Nakamura I, Umezu T, Hata A, Madarame A, Uchida K, Koyama Y, Morise T, Yamaguchi H, Kono S, Sugimoto M, Kawai T, Harada Y, Kuroda M, Fukuzawa M, Itoi T.
  • Journal Title: DEN Open. Volume: 4(1) Pages: e290
  • DOI: 10.1002/deo2.290.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potent antitumor effects of the conditioned medium of bone marrow-derived mesenchymal stem cells via IGFBP-4. (2023)
  • Author(s): Furusaka Y, Inoue S, Mizoguchi I, Hasegawa H, Katahira Y, Watanabe A, Sakamoto E, Sekine A, Miyakawa S, Umezu T, Owaki T, Yoneto T, Yoshimoto T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 114(6) Pages: 2499-2514
  • DOI: 10.1111/cas.15789.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Analysis of Mutation Signatures Involved in Colorectal Cancer Prognosis (2024)
  • Author(s): Tomohiro Umezu, Akira Saito, Masahiko Kuroda
  • Organizer: 第112回日本病理学会学術集会
• [Presentation] Identification and biological significance of de novo mutational signatures in cfDNA derived from lung cancer patients (2024)
  • Author(s): Tomohiro Umezu, Yujin Kudoh, Yoshihisa Shimada, Tatsuo Ohira, Yoshiki Murakami, Norihiko Ikeda, Masahiko Kuroda
  • Organizer: 第8回Liquid biopsy研究会
• [Presentation] Circulating miRNA analysis of hepatocellular carcinoma induced by chronic liver disease C after clearance of HCV (2023)
  • Author(s): Yoshiki Murakami, Tomohiro Umezu, Shogo Tanaka, Shoji Kubo, Masaru Enomoto, Akihiro Tamori, Takahiro Ochiya, Y-h Taguchi, Masahiko Kuroda
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Identification and biological significance of de novo mutational signatures in cfDNA derived from lung patients (2023)
  • Author(s): Tomohiro Umezu, Yujin Kudoh, Yoshihisa Shimada, Tatsuo Ohira, Yoshiki Murakami, Norihiko Ikeda, Masahiko Kuroda
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] リキッドバイオプシーを用いたがんゲノム医療の新しい展開ーパッセンジャー変異の意義と臨床応用ー (2023)
  • Author(s): 梅津知宏、黒田雅彦
  • Organizer: 第131回東京脳腫瘍研究会
• [Presentation] 大腸癌予後に関与するMutation Signatureの解析 (2023)
  • Author(s): 梅津知宏、斎藤彰、黒田雅彦
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会