2023 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト肉腫自然発症モデルを利用した血中悪性化指標マーカーの探索
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21K07192
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
山田 大祐 岡山大学, 医歯薬学域, 研究准教授 (50733680)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中田 英二 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (10649304)
宝田 剛志 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30377428)
高尾 知佳 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (40612429)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肢芽間葉系細胞 / ヒト多能性幹細胞 / 希少がん / AYA世代 / ユーイング肉腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト多能性幹細胞（hPSC）を用いたがんモデリングは、肉腫を含む希少がんの発生や悪性化のメカニズムを解明し、新たな治療戦略を確立するための有望な技術の一つである。小円形細胞からなるユーイング肉腫は主に骨組織が好発部位であるが、ヒト患者における起原細胞は明らかにされていない。3次元軟骨誘導（3DCI）培養条件下において、骨原基形成能を有するhPSC由来肢芽様間葉系細胞（ExpLBM）を誘導する技術を開発することに我々は成功している。ExpLBM由来の骨原基をNOD-SCIDマウスに皮下移植した後、EWS/FLI1の発現誘導を行うことでCD99、NKX2.2、PAX7、SOX6などのユーイング肉腫マーカーを発現する小円形細胞からなる腫瘍が形成された。TP53の機能欠失は腫瘍化を促進し、さらに遺伝子発現プロファイルは臨床検体と類似していることが空間トランスクリプトーム解析によって示された。scRNAseq解析により、骨原基の周辺に存在するCOL1A1陽性細胞、すなわち軟骨膜細胞が腫瘍または軟骨組織の起源であることが示された。興味深いことに、3次元培養条件下のExpLBM由来骨原基において、小円形のNKX2.2陽性細胞を誘導するにはXシグナルの活性化とEWS/FLI1の発現が必須であることが見出された。これらの結果は、我々が開発したExpLBMベースの腫瘍モデルがユーイング肉腫患者の臨床的特徴を再現していることを示すものであり、腫瘍形成過程の研究や創薬のための有望な研究ツールになることが期待される。
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