2022 Fiscal Year Research-status Report
膵癌における腫瘍促進性好中球の機能獲得機序解明と新規抗体医薬開発
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21K07243
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
堀岡 宏平 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵癌 / 腫瘍促進性好中球 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は膵癌間質細胞の特定の集団が、好中球の腫瘍微小環境中での役割、特に腫瘍促進性の好中球への分化に作用しているかを解明することである。
ステップ【1】で、膵癌細胞同所移植マウスの腫瘍中の好中球とマウスの末梢血の好中球を単離し、それぞれをマウスの脾臓から抽出したCD8T細胞と共培養すると、腫瘍中の好中球群において、有意にCD8の細胞障害性マーカーである、GranzymeBやIFN-γが減少し、疲弊化マーカーであるPD-1やTIM3が有意に上昇していた。この結果から、腫瘍中の好中球はCD8+T細胞の機能を抑制していることが示唆された。
ステップ【2】で、ヒト膵腫瘍中の好中球とヒト末梢血中の好中球を用いて、サイトカインアレイを行い、膵癌細胞の増殖や浸潤を進展されるサイトカインを4つ同定した。さらにマウスの腫瘍内の好中球と末梢血の好中球をマイクロアレイ解析し、腫瘍内好中球群において、T細胞の機能に関連することが報告されている遺伝子Aが上昇していることを突き止めた。
当研究室ではシングルセルRNAシーケンシングによる1細胞毎の網羅的遺伝子発現解析の手技を確立しており、消化器癌における癌関連線維芽細胞と骨髄由来の免疫細胞抑制細胞の相互作用分子を同定済みである。今後は膵癌においても、シングルセルRNAシーケンシングによる間質細胞のheterogenityを反映する複数のサブセットから、好中球浸潤の強いモデルに特徴的な集団に着目していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ステップ【1】で、ヒトおよびマウスにおける腫瘍中の好中球と末梢血中の好中球を単離し、好中球の培養上清と膵癌細胞による浸潤能を評価したところ、腫瘍中の好中球の上清において、有意に膵癌細胞の浸潤能を促進させていることを同定したため。
ステップ【2】で、腫瘍中および末梢血の好中球のCD8+T細胞の機能に与える影響を明らかにし、治療ターゲットとなる遺伝子Aをマイクロアレイ解析で同定したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
サイトカインアレイで同定した腫瘍中の好中球が膵癌細胞の増殖能や浸潤能を促進させるサイトカインをknockdownした好中球を作成し、膵癌細胞の増殖能や浸潤能にどのような影響を与えるか評価する。
マイクロアレイ解析で同定した遺伝子Aの抗体を用いて、マウス実験を行い腫瘍の進展や免疫微小環境の変化を評価する。
膵間質細胞との共培養による好中球の機能評価を行い、腫瘍促進性好中球に分化する間質細胞由来メディエーターの同定を進める。
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| Causes of Carryover |
研究計画はおおむね順調に進展しており、資金を有効に使用できたため。次年度は引き続き抗体、研究用試薬、器材などに使用予定である。
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[Presentation] LOCAL NEUTROPHILS CAN DIFFERENTIATE INTO PMN－MDSC IN GASTRIC CANCER2022
Author(s)
Chikanori Tsutsumi, Kenoki Ohuchida, Shoichi Nakamura, Sho Okuda, Kyoko Hisano, Yoshiki Otsubo, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Yusuke Mizuuchi, Kohei Nakata, Masafumi Nakamura
Organizer
Digestive Disease Week2022
Int'l Joint Research
