2023 Fiscal Year Annual Research Report
新規リソソーム分布制御機構に着目したPD治療薬の探索
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21K07425
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20594922)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | リソソーム / パーキンソン病 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はパーキンソン病(PD)の分子病態解明のためにメタボローム解析を実施し、ポリアミン代謝が変動すること (Ann Neurol, 2019)、および、その過程で生じる毒性アルデヒドであるアクロレインがPD患者血清中で上昇することを明らかにした。アクロレインはSH-SY5Y細胞でリソソームの微小管形成中心への集積およびオートファジーを誘導した。その詳細を解析し、昨年度までにアクロレインなどの酸化ストレスが誘導するリン酸化JIP4を介するリソソーム逆行輸送の新規分子機構を明らかにした。また、アクロレインによりリソソーム集積およびオートファジーが誘発されないJIP4ノックアウト細胞ではアクロレインによる細胞死が誘導されることから、アクロレインによるJIP4を介したリソソーム集積およびその下流のオートファジーは、アクロレイン自身の毒性に対する防御応答であることを明らかにしてきた (EMBO J, 2022)。これまでにリン酸化JIP4はTRPML1-ALG2と間接的な相互作用をすることを見出してきたが、その詳細は不明であった。今年度はその詳細を明らかにすべく、近接依存性標識法を用いてアクロレインによるリソソーム輸送を担うタンパク質複合体の網羅的同定を試みた。Biotin添加により近接タンパク質をbiotin標識することが可能なTurboIDタグを用い、アクロレインに応答しTRPML1近傍に局在変化するタンパク質を質量分析により同定した結果、6種のタンパク質の関与を明らかにした。
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