Pathophysiology elucidation of NFKB related autoimmune diseases

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07791
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: National Defense Medical College (2022-2023); Tohoku University (2021)
• Principal Investigator: Moriya Kunihiko 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 講師 (40646999)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 先天性免疫調節異常症 / NF-κB経路 / 自己炎症性疾患 / Ⅰ型インターフェロン / RelA

Outline of Final Research Achievements

Heterozygous germline loss-of-expression and loss-of-function mutations in RELA underlie RELA haploinsufficiency, which results in TNF-dependent chronic mucocutaneous ulceration and autoimmune hematological disorders. We here report six patients from five families with additional autoinflammatory and autoimmune manifestations. Truncated and loss-of-function RelA proteins are expressed in the patients' cells and exert a dominant-negative effect. Enhanced expression of TLR7 and MYD88 mRNA in plasmacytoid dendritic cells (pDCs) and non-pDC myeloid cells results in enhanced TLR7-driven secretion of type I/III interferons (IFNs) and interferon-stimulated gene expression in patient-derived leukocytes. Dominant-negative mutations in RELA thus underlie a novel form of type I interferonopathy with systemic autoinflammatory and autoimmune manifestations due to excessive IFN production, probably triggered by otherwise non-pathogenic TLR ligands

Free Research Field

免疫病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NF-κB経路とインターフェロン経路の関連は最近注目されているが、マウスモデルでの解析が主だった。今回、世界ではじめて、NF-κB経路のcanonical経路に関わり、中核として働くRELA分子の異常が、TLR7やIRF7遺伝子の発現に影響し、I型インターフェロンと関連することを証明した。JAK阻害剤など治療への応用につながるのみならず、他のNF-κB経路に関わる因子とインターフェロン経路の関連が今後注目される。また治療応用としてJAK阻害剤が有用である可能性があるため、効果的な標的治療につながる可能性が高いと考えられる。