トランスポゾンと核内高次構造から解き明かす複雑な染色体構造異常の発生メカニズム

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07873
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 染色体微細異常 / chromothripsis / DUP-INV/TRP-DUP / inv-dup-del

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、原因不明の神経発達障害の成因を明らかにするため、これまで数千例の患者のゲノムコピー数解析を行ってきた。その結果、疾患の原因遺伝子の同定に繋がるような貴重な染色体微細異常を数多く報告してきた。その中にはこれまでに知られているメカニズムだけでは説明しきれない複雑な染色体構造異常が存在することから本研究のヒントを得た。同じ染色体腕内に２つ以上の欠失や欠失と重複が連続する場合があり、それら近傍の２つの異常はそれぞれ独立して形成されているのではなく、お互いに複雑な構造異常を形成していることを明らかにした。これらはchromothripsisというメカニズムによって説明することができたが、切断点に由来不明の塩基配列が挿入されている場合もあり、そのような場合はalternative nonhomologous end-joiningが関わっていると考えられた。この結果から、複数の染色体欠失や重複が連続する場合、より複雑な構造異常が生じていることが示唆された。一方、染色体テロメア領域において時に観察されるINV-DUP-DELでは末端に別の小さな染色体断片が付着しているパターンが存在している場合があることを発見した。このような所見はこれまで知られておらず、INV-DUP-DELの発生メカニズムを考える上で示唆に富む。そして３重複を伴うDUP-TRP/INV-DUPの解析にも取り組んだが、一般的に相同性の高い染色体領域が逆向きに存在する場合に誘発されやすいDUP-TRP/INV-DUPには、離れた場所での切断が関係する非典型例が存在することを明らかにした。このように、複雑な染色体構造異常にはさらに多様性が存在することが明らかになったことから、さらに研究を進める必要があると考える。

Research Products

• [Journal Article] Haploinsufficiency of NKX2-1 is likely to contribute to developmental delay involving 14q13 microdeletions (2024)
  • Author(s): Machida Osamu、Sakamoto Haruko、Shimojima Yamamoto Keiko、Hasegawa Yuiko、Nii Satoi、Okada Hidenori、Nishikawa Kazuki、Sumimoto Shin-Ichi、Nishi Eriko、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: Intractable & Rare Diseases Research Volume: 13 Pages: 36～41
  • DOI: 10.5582/irdr.2023.01119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rare mosaic variant of GJA1 in a patient with a neurodevelopmental disorder (2024)
  • Author(s): Shimomura Rina、Yanagishita Tomoe、Ishiguro Kumiko、Shichiji Minobu、Sato Takatoshi、Shimojima Yamamoto Keiko、Nagata Miho、Ishihara Yasuki、Miyashita Yohei、Ishigaki Keiko、Nagata Satoru、Asano Yoshihiro、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 11 Pages: 2～2
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00262-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preimplantation genetic testing using comprehensive genomic copy number analysis is beneficial for balanced translocation carriers (2023)
  • Author(s): Yamazaki Aya、Kuroda Tomoko、Kawasaki Nami、Kato Keiichi、Shimojima Yamamoto Keiko、Iwasa Takeshi、Kuwahara Akira、Taniguchi Yuka、Takeshita Toshiyuki、Kita Yosuke、Mikami Mikio、Irahara Minoru、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 69 Pages: 41～45
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01202-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Craniofacial and dental characteristics of three Japanese individuals with genetically diagnosed SATB2‐associated syndrome (2023)
  • Author(s): Kurosaka Hiroshi、Yamamoto Sayuri、Hirasawa Kyoko、Yanagishita Tomoe、Fujioka Kaoru、Yagasaki Hideaki、Nagata Miho、Ishihara Yasuki、Yonei Ayumi、Asano Yoshihiro、Nagata Namiki、Tsujimoto Takayuki、Inubushi Toshihiro、Yamamoto Toshiyuki、Sakai Norio、Yamashiro Takashi
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 1984～1989
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of small-sized intrachromosomal segments at the ends of INV-DUP-DEL patterns (2023)
  • Author(s): Shimojima Yamamoto Keiko、Tamura Takeaki、Okamoto Nobuhiko、Nishi Eriko、Noguchi Atsuko、Takahashi Ikuko、Sawaishi Yukio、Shimizu Masaki、Kanno Hitoshi、Minakuchi Yohei、Toyoda Atsushi、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 68 Pages: 751～757
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01181-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biallelic KCTD3 nonsense variant derived from paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a patient with developmental epileptic encephalopathy and distinctive features (2023)
  • Author(s): Shimojima Yamamoto Keiko、Yoshimura Ayumi、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 10 Pages: 22～22
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00250-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Breakpoint analysis for cytogenetically balanced translocation revealed unexpected complex structural abnormalities and suggested the position effect for MEF2C (2023)
  • Author(s): Tamura Takeaki、Shimojima Yamamoto Keiko、Imaizumi Taichi、Yamamoto Hisako、Miyamoto Yusaku、Yagasaki Hiroshi、Morioka Ichiro、Kanno Hitoshi、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 1632～1638
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A de novo U2AF2 heterozygous variant associated with hypomyelinating leukodystrophy (2023)
  • Author(s): Kuroda Yukiko、Matsufuji Mayumi、Enomoto Yumi、Osaka Hitoshi、Takanashi Jun‐Ichi、Yamamoto Toshiyuki、Numata‐Uematsu Yurika、Tabata Kenshiro、Kurosawa Kenji、Inoue Ken
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 2245～2248
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63229
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis (2023)
  • Author(s): Nakahara Erina、Yamamoto Keiko Shimojima、Ogura Hiromi、Aoki Takako、Utsugisawa Taiju、.......Yamamoto Toshiyuki、Kanno Hitoshi
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 10 Pages: 8～8
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00235-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy for Recurrent Pregnancy Loss and Recurrent Implantation Failure in Minimal Ovarian Stimulation Cycle for Women Aged 35-42 Years: Live Birth Rate, Developmental Follow-up of Children, and Embryo Ranking (2023)
  • Author(s): Kato Keiichi、Kuroda Tomoko、Yamadera-Egawa Rie、Ezoe Kenji、Aoyama Naoki、Usami Akemi、Miki Tetsuya、Yamamoto Toshiyuki、Takeshita Toshiyuki
  • Journal Title: Reproductive Sciences Volume: 30 Pages: 974～983
  • DOI: 10.1007/s43032-022-01073-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interstitial microdeletions of 3q26.2q26.31 in two patients with neurodevelopmental delay and distinctive features (2023)
  • Author(s): Tamura Takeaki、Yamamoto Shimojima Keiko、Shiihara Takashi、Sakazume Satoru、Okamoto Nobuhiko、Yagasaki Hiroshi、Morioka Ichiro、Kanno Hitoshi、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 400～407
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Precise clinicopathologic findings for application of genetic testing in pediatric kidney transplant recipients with focal segmental glomerulosclerosis/steroid-resistant nephrotic syndrome (2023)
  • Author(s): Miura Kenichiro、Kaneko Naoto、Hashimoto Taeko、Ishizuka Kiyonobu、Shirai Yoko、Hisano Masataka、Chikamoto Hiroko、Akioka Yuko、Kanda Shoichiro、Harita Yutaka、Yamamoto Toshiyuki、Hattori Motoshi
  • Journal Title: Pediatric Nephrology Volume: 38 Pages: 417～429
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05604-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long‐read sequence analysis for clustered genomic copy number aberrations revealed architectures of intricately intertwined rearrangements (2023)
  • Author(s): Tamura Takeaki、Yamamoto Shimojima Keiko、Okamoto Nobuhiko、Yagasaki Hiroshi、Morioka Ichiro、Kanno Hitoshi、Minakuchi Yohei、Toyoda Atsushi、Yamamoto Toshiyuki
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 112～119
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62997
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Type 2 congenital generalized lipodystrophy by NOTCH2 variant (2023)
  • Author(s): Imaizumi T, Shimomura R, Machida O, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder (2023)
  • Author(s): 2. Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Ishigaki K, Nagata S, Nagata M, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder (2023)
  • Author(s): Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Ishigaki K, Nagata S, Nagata M, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Homozygous KCTD3 nonsense variant due to UPD associated with syndromic developmental epileptic encephalopathy (2023)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimojima Yamamoto K, Yoshimura A, Kanno H
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efficiency of PGT-SR in chromosomally balanced translocation couples (2023)
  • Author(s): Yamazaki A, Kawasaki N, Kuroda T, Kato K, Takeshita T, Kuwahara A, Iwasa T, Irahara M, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PGT-SR using aCGH and FISH analysis for detecting unbalanced chromosome segments involving less than 5Mb: A Case Report (2023)
  • Author(s): Kato K, Kawasaki N, Hayashi H, Ohata K, Miki T, Usami A, Yamamoto T, Kuroda T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel FBN1 variant associated with mild cardiac phenotype of neonatal Marfan syndrome (2023)
  • Author(s): Shirai K, Shimomura R, Kameyama S, Kondo T, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel GNAO1 variant identified in a patient with clinically diagnosed as cerebral palsy (2023)
  • Author(s): Machida O, Imaizumi T, Miyamoto Y, Shimomura R, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 精神運動発達遅滞と筋緊張低下を呈し、全エクソームシーケンスにより確定診断に至ったGNAO1異常症の1例 (2023)
  • Author(s): 橋詰拓摩, 佐藤孝俊, 柳下友映, 村上てるみ, 朝野仁裕, 山本俊至, 永田 智
  • Organizer: 第80回日本小児神経学会関東地方会
• [Presentation] 2番染色体の短腕と長腕の2か所に偶発的に生じた微細欠失による神経発達障害を示した1例 (2023)
  • Author(s): 町田 修, 拜地愛子, 下村里奈, 柳下友映, 永田 智, 下島圭子, 石原康貴, 宮下洋平, 朝野仁裕, 山本俊至
  • Organizer: 第46回日本小児遺伝学会
• [Presentation] 遺伝と医療倫理について (2023)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 第６９３回日本小児科学会東京都地方会講話会
• [Presentation] 生殖医療分野における遺伝学的検査の質保証 (2023)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 第30回日本遺伝子診療学会大会/第8回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム・合同学術集会
• [Presentation] バリアント解釈の見直しを契機に確定診断に至ったStormorken症候群の一例 (2023)
  • Author(s): 近藤恵里, 浦野真理, 佐藤裕子, 加藤環, 松尾真理, 朝野仁裕, 山本俊至, 齋藤加代子
  • Organizer: 第47回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
• [Presentation] 乳がんの術前におけるBRCA遺伝学的検査が患者に及ぼす心理的影響について (2023)
  • Author(s): 佐藤裕子, 浦野真理, 加藤環, 松尾真理, 池田有美, 山本俊至, 齋藤加代子
  • Organizer: 第47回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
• [Presentation] 保険適用となったマイクロアレイ染色体検査を実施した37例の検討 (2023)
  • Author(s): 坂本晴子, 秋丸憲子, 藤野寿典, 住本真一, 山本俊至
  • Organizer: 第47回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
• [Presentation] 遺伝学的診断の進め方：染色体アレイ解析から全ゲノム解析まで (2023)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] MAGI1を含む3p14微細欠失の2例 (2023)
  • Author(s): 町田 修, 柳下友映, 下村里奈, 田村豪良, 下島圭子, 岡本伸彦, 永田 智, 山本俊至
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] Potocki-Lupski症候群家族会の支援 (2023)
  • Author(s): 柳下友映, 下村里奈, 町田 修, 山本圭子, 永田 智, 山本俊至
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会学術集会