2021 Fiscal Year Research-status Report

肝内胆管癌におけるエピゲノムaddictionの包括的解明

Research Project

Project/Area Number	21K07935
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	木暮宏史東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60568921)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	立石敬介東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) 工藤洋太郎東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	肝内胆管癌
Outline of Annual Research Achievements	癌に対する分子標的薬の有効性の分子基盤として、その癌細胞におけるoncogene addiction を標的化している点がある。難治癌のひとつ肝内胆管癌ICCではIDH1やFGFRなど、標的となりうるゲノム異常が限られており、ICC細胞がaddictする分子機構の包括的解明が望まれている。前研究である「肝内胆管癌ICCにおけるIDH変異の生物学的意義の統合的解析」において、IDH1変異が解糖系遺伝子PFK1の発現上昇を司ること、IDH1変異はICCにおいてBET阻害剤JQ1への感受性を増加させることを報告した。しかしながら様々な癌ではBET阻害剤の効果がc-MYCをはじめとする癌遺伝子の発現低下に依存すると報告される一方、ICCではその機構が再現されず、BET阻害の標的遺伝子は不明であった。 ICCにはIDH以外にクロマチンリモデリングに関与する変異が見出される。さらにはIDH変異がクロマクロマチン動態を含めたエピゲノム制御は、ヒトの細胞が慢性的な環境応答に対する合目的的な遺伝子発現を誘導・確立する可能性もある。ICCにおいても膵癌と同様に豊富な間質から成る特徴的な微小環境を有するため、間質から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖にリンクさせ、ICC細胞がaddictするような、重要で特異的なエピゲノム変化が誘導されている可能性がありうる。よって本研究ではICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義、さらにはIDHを含めた遺伝子変異との相関などについての検討を、ヒトから樹立したオルガノイドとオリジナルな遺伝子改変マウスを用いて包括的に行う。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason ICC患者由来の腫瘍組織と非腫瘍組織からICCおよび正常胆管上皮オルガノイドを樹立した。ICCオルガノイドにおける発現解析を含めたエピゲノムの解析が進行中である。
Strategy for Future Research Activity	IDH変異マウスモデルと、様々なクロマチン修飾分子の遺伝子改変マウスを作成中であり、現時点において、ICC発生における相互の関連性が示唆される知見を得ている。よって今後はヒトオルガノイドから得られる知見を、新たに樹立したマウスモデルからの解析データと比較統合して、分子学的・生物学的に包括的な検討を行う。