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2023 Fiscal Year Research-status Report

免疫チェックポイント阻害剤抵抗性を改善する革新的膵癌治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21K07941
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

飯田 忠  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30878319)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大野 栄三郎  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447822) [Withdrawn]
石川 卓哉  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00792649)
川嶋 啓揮  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20378045)
藤城 光弘  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70396745) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
KeywordsAM80 / ICI / 癌関連線維芽細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認することができた。また、一細胞解析を用いたところAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。また、この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても確認し現在再現性を確認しているところである。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認できた。また、一細胞解析を用いAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証し同様な変化を確認することができている。
臨床試験に向けては、非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。結果、AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得て尿路上皮癌に関しての治験計画を行っている。膵癌に関しては特定臨床試験を計画し各種書類を作成した。2024年2月には先進医療Bの認可、3月にはEDC構築も終了し令和6年度4月より開始する予定である。

Strategy for Future Research Activity

AM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。次年度はさらに臨床検体を用いて検証する予定である。

Causes of Carryover

次年度より臨床研究が開始となり臨床検体を用いて非臨床研究で得られた事象の再現性を確認する実験の必要性が生じた。臨床検体を用いて、CAF、マクロファージ、リンパ球等の形質変化を免疫染色、RNAscopeを用いて確認する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] なぜ膵癌は免疫チェックポイント阻害薬が効かないのか?~その機序と克服をめざした膵癌間質研究~2024

    • Author(s)
      飯田 忠、大脇貴之、岡田晴生、水谷泰之、安藤良太、藤城光弘、川嶋啓揮、榎本 篤
    • Journal Title

      胆と膵

      Volume: 45 Pages: 171-178

  • [Journal Article] Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts2023

    • Author(s)
      Ando Ryota、Sakai Akihiro、Iida Tadashi、Kataoka Kunio、Mizutani Yasuyuki、Enomoto Atsushi
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Pages: 3315~3315

    • DOI

      10.3390/cancers14143315

  • [Journal Article] Meflin is a marker of pancreatic stellate cells involved in fibrosis and epithelial regeneration in the pancreas2023

    • Author(s)
      Ando Ryota、Shiraki Yukihiro、Miyai Yuki、Shimizu Hiroki、Furuhashi Kazuhiro、Minatoguchi Shun、Kato Katsuhiro、Kato Akira、Iida Tadashi、Mizutani Yasuyuki、Ito Kisuke、Asai Naoya、Mii Shinji、Esaki Nobutoshi、Takahashi Masahide、Enomoto Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 262 Pages: 61~75

    • DOI

      10.1002/path.6211

  • [Presentation] 癌関連線維芽細胞をターゲットにした免疫チェックポイント阻害剤感受性改善薬の開発2023

    • Author(s)
      飯田 忠,榎本 篤,川嶋啓揮
    • Organizer
      第54回日本膵臓学会大会
  • [Presentation] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to immune checkpoint blockade therapy2023

    • Author(s)
      T Iida, H Kawashima, A Enomoto
    • Organizer
      AACR special conference in Cancer Research
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬2023

    • Inventor(s)
      飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
    • Industrial Property Rights Holder
      ラクオリア創薬
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特許登録番号7327855号

URL: 

Published: 2024-12-25  

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