2021 Fiscal Year Research-status Report
マルファン症候群において血管内皮由来酸化ストレスに起因する大動脈瘤形成の分子病態
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21K08023
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
赤澤 宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396683)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 / 酸化ストレス / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マルファン症候群（MFS）はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体優性の希少難治性疾患である。とくに組織脆弱性に起因する大動脈瘤、大動脈解離が患者の予後やQOLに関わり重要である。これまでの検討から、FBN1の遺伝子異常によって組織脆弱性に起因するメカニカルストレスが増大し、アンジオテンシンII受容体の活性化によりって大動脈組織で酸化ストレスを産生するxanthine oxidaseの発現が血管内皮で亢進することを明らかにした。
Fbn1C1039G/+マウスでは大動脈瘤形成とともに大動脈外膜にマクロファージが浸潤し、マクロファージにおけるxanthine oxidaseの発現が増加していた。マクロファージにおけるxanthine oxidaseの役割を明らかにするために、LysM-Creマウスを用いてマクロファージ特異的xanthine oxidaseノックアウトマウスを作成し、これらのマウスとFbn1C1039G/+マウスを交配したところ、大動脈組織での酸化ストレス、Smad2やERKsのリン酸化、MMP活性、さらに大動脈中膜の組織像の変化や大動脈瘤形成が抑制された。それにともなって、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現増加も抑制されていた。
以上より、MFSの大動脈組織では、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現増加がトリガーとなり炎症細胞浸潤や瘤形成が促進されるが、マクロファージにおけるxanthine oxidaseも瘤形成の促進因子として重要であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MFSの大動脈瘤形成におけるマクロファージにおけるxanthine oxidaseの病因的役割については解析がほぼ終了した。本研究課題はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
血管内皮におけるxanthine oxidase活性亢進による酸化ストレス増大が、大動脈中膜・外膜における組織破壊や炎症へと繋がる複雑な機能的細胞応答について解析を行い、MFSの分子病態の全容解明とその制御による新たな治療法の確立を目指す。
血管の３次元培養系を用いて、血管内皮xanthine oxidase由来の酸化ストレスが、大動脈中膜におけるMMP活性化や弾性線維の断裂を誘導しうるかを検証するとともに、Fbn1 C1039G/+マウスの胸部大動脈組織を採取し、シングルセルRNA-seq解析を行い、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、炎症細胞（マクロファージやリンパ球、好中球）といった細胞集団が、各病態モデルにおいて大動脈瘤形成の過程で遺伝子発現や細胞機能をどのように変容させるのかを検討する。
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| Causes of Carryover |
当該年度末にマウスを購入し実験を行う予定であったが、納期の関係から計画を変更し、次年度に行うこととしたために、未使用額が生じた。
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[Journal Article] Oxidized LDL but not angiotensin II induces cardiomyocyte hypertrophic responses through the interaction between LOX-1 and AT1 receptors.2022
Author(s)
Lin L, Zhou N, Kang L, Wang Q, Wu J, Wang X, Yang C, Zhang G, Chen Y, Jiang H, Chen R, Yang X, Sun A, Gong H, Ren J, Akazawa H, Issei K, Ge J, Yang C, Zou Y
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 162
Pages: 110-118
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Oral Administration of Euglena gracilis Z Alleviates Constipation and Cardiac Dysfunction in a Mouse Model of Isoproterenol-induced Heart Failure.2022
Author(s)
Umei M, Akazawa H, Saga-Kamo A, Yagi H, Liu Q, Matsuoka R, Kadowaki H, Shindo A, Nakashima A, Yasuda K, Suzuki K, Komuro I
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Journal Title
Circ Rep
Volume: 4
Pages: 83-91
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deep Learning Algorithm to Detect Cardiac Sarcoidosis From Echocardiographic Movies.2021
Author(s)
Katsushika S, Kodera S, Nakamoto M, Ninomiya K, Kakuda N, Shinohara H, Matsuoka R, Ieki H, Uehara M, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Ando J, Akazawa H, Morita H, Komuro I
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Journal Title
Circ J
Volume: 86
Pages: 87-95
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Automatic detection of vessel structure by deep learning using intravascular ultrasound images of the coronary arteries.2021
Author(s)
Shinohara H, Kodera S, Ninomiya K, Nakamoto M, Katsushika S, Saito A, Minatsuki S, Kikuchi H, Kiyosue A, Higashikuni Y, Takeda N, Fujiu K, Ando J, Akazawa H, Morita H, Komuro I
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Journal Title
PLoS One
Volume: 16
Pages: e0255577
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deep learning model to detect significant aortic regurgitation using electrocardiography.2021
Author(s)
Sawano S, Kodera S, Katsushika S, Nakamoto M, Ninomiya K, Shinohara H, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Seki T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Akazawa H, Morita H, Komuro I
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Journal Title
J Cardiol
Volume: 79
Pages: 334-341
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice.2021
Author(s)
Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Kubota Y, Seo K, Sakata A, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Nishimura S, Komuro I.
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Journal Title
Circulation
Volume: 144
Pages: 1452-1455
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The Effectiveness of a Deep Learning Model to Detect Left Ventricular Systolic Dysfunction from Electrocardiograms.2021
Author(s)
Katsushika S, Kodera S, Nakamoto M, Ninomiya K, Inoue S, Sawano S, Kakuda N, Takiguchi H, Shinohara H, Matsuoka R, Ieki H, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Seki T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Akazawa H, Morita H, Komuro I
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Journal Title
Int Heart J
Volume: 62
Pages: 1332-1341
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Androgen increases inflammatory cytokine production in macrophages and exacerbates the formation of aortic aneurysm in Marfan syndrome.2022
Author(s)
Qing Liu, Hiroshi Akazawa, Hiroki Yagi, Akiko Saga-Kamo, Masahiko Umei, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Kazutaka Ueda, Norifumi Takeda, Issei Komuro
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] The gut microbial metabolite butyrate suppresses cardiac hypertrophy via HDAC2-Akt-GSK3β axis.2022
Author(s)
Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Masato Ishizuka, Satoshi Bujo, Seitaro Nomura, Issei Komuro
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会
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