2023 Fiscal Year Annual Research Report
マルファン症候群において血管内皮由来酸化ストレスに起因する大動脈瘤形成の分子病態
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21K08023
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
赤澤 宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396683)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 / 酸化ストレス / 血管内皮細胞 / マクロファージ / 性差 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マルファン症候群（MFS）はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体優性の希少難治性疾患である。これまでの検討から、FBN1の遺伝子異常によって組織脆弱性に起因するメカニカルストレスが増大し、アンジオテンシンII受容体の活性化によって酸化ストレスを産生するxanthine oxidase (XO)の発現が大動脈の血管内皮細胞で亢進することを明らかにした。Fbn1C1039G/+マウスでは大動脈の内膜だけでなく中膜でも酸化ストレスが増大している。Fbn1C1039G/+マウスの大動脈ではNox2の遺伝子発現が亢進しているが、血管内皮特異的XOノックアウトマウスと交配するとNox2遺伝子の発現増加が抑制されることを見出した。つまり、血管内皮XO由来の酸化ストレスの増加をトリガーとして、中膜組織ではNADPHオキシダーゼ由来の酸化ストレスを増加させることで、大動脈瘤形成が促進する可能性が示唆された。また、Fbn1C1039G/+マウスでは大動脈瘤形成とともに大動脈外膜に浸潤するマクロファージにおいてXOの発現が増加する。マクロファージXOノックアウトマウスと交配すると大動脈瘤形成が抑制されるとともに、血管内皮におけるXOの発現増加も抑制された。以上より、血管内皮におけるXOの発現増加がトリガーとなり、酸化ストレスの増加が内膜から中膜へと波及し、さらにマクロファージの浸潤から大動脈瘤形成が促進されるが、大動脈瘤形成は大動脈壁のメカニカルストレスを増加させることで血管内皮におけるXO発現を亢進されるという、悪性サイクルの形成が瘤形成の病態の本質であることが明らかとなった。
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[Presentation] End-Stage Hypertrophic Cardiomyopathy is caused by Multiple Variants in Genes Associated with Various Cardiomyopathies.2024
Author(s)
Takashi Hiruma, Shunsuke Inoue, Seitaro Nomura, Zhehao Dai, Manami Katoh, Toshiyuki Ko, Junichi Ishida, Eisuke Amiya, Masaru Hatano, Norifumi Takeda, Eiki Takimoto, Hiroshi Akazawa, Hiroyuki Morita, Toru Kubo, Hiroaki Kitaoka, Issei Komuro
Organizer
第88回日本循環器学会学術集会
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