Molecular pathogenesis of endothelial oxidative stress-triggered formation of aortic aneurysm in Marfan syndrome

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08023
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Akazawa Hiroshi 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396683)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 分子血管学 / 大動脈瘤 / 酸化ストレス / 血管内皮細胞 / マクロファージ

Outline of Final Research Achievements

We demonstrated that aberrant activation of mechanosensitive signaling in vascular endothelial cells induced endothelial activation of xanthine oxidase (XO) and generation of reactive oxygen species (ROS), which triggered ROS propagation throuout the aortic wall and macrophage infiltration, leading to progression of aneurysm formation in ascending aorta of Marfan syndrome. An increase in the inner radius of aorta proportionally increases circumferential wall stress, and further activate mechanosensitive signaling in endothelial cells and XO-mediated ROS generation, forming a vicious cycle between endothelial ROS and aortic aneurysm progression.

Free Research Field

医歯薬学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

マルファン症候群はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体顕性の希少難治性疾患であるが、MFSの遺伝子変異による疾患発症の分子機序はいまだに不明な点が多く残されていた。本研究により血管内皮におけるxanthine oxidase由来の酸化ストレスが大動脈瘤形成を促進する分子病態の詳細が明らかとなった。分子病態に基づく安全で有効な新たな予防法や治療法の確立へと繋がる研究成果であり、難病を抱える患者や家族、社会にとってのアンメットニーズに応えるインパクトがあると言える。