2023 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular therapy of replication-competent adenoviruses targeting characteristic gene mutations found in mesothelioma
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21K08199
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
田川 雅敏 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (20171572)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 悪性中皮腫 / p53 / アデノウィルス / 細胞傷害 / NFI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性中皮腫は胸腔内から発生するため予後が極めて不良で、ごく初期の症例を除いては、従来の治療法では臨床的な有用性が低く、新たな発想に基づく治療薬開発が必要である。この悪性中皮腫はゲノム解析によって、特徴的な遺伝子変異があることが判明しており、本研究ではこの変異を活用した治療薬の可能性を実施した。当該疾患ではp53遺伝子が野生型で、INK4A/ARF領域の欠損していることが多く、この結果p14およびp16分子が消失し、p53経路が機能的に不活化している。そこで、p53分解能を欠損させた増殖型組換えアデノウイルス（Ad-E1B）を当該腫瘍細胞に感染させると、p53遺伝子型非依存的に細胞死が誘導された。このときp53野生型の細胞では、p53発現量が増加したので、p53分子の分解を担うMDM2の阻害剤（p53分子とMDM2分子の結合阻害剤；nutlin-3a、RG7112）を併用したところ、細胞死が相乗的に増加した。しかし、この効果はp53遺伝子が変異型の悪性中皮腫細胞ではみられなかった。さらに、遺伝子型が野生型の細胞において、p53分子の発現をsiRNAによってノックダウンすると、Ad-E1Bによる殺細胞効果には変化がなかったが、MDM2阻害剤併用による相乗効果は消失した。また、当該ウイルスの増殖に関与する細胞側の分子を検討すると、当該分子の中でNFI分子発現のみがMDM2阻害剤併用に関連して増加していた。そこでsiRNAによってNFI発現を減少させると、併用効果は消失した。このときNFIの発現低下によって、p53発現の低下もみられ、一方p53発現低下によっても、NFI発現の低下がみられた。このことは、p53分子の発現上昇によって、アデノウイルスの増殖能がNFIを介して増強したと想定され、p53経路の活性化が悪性中皮腫の細胞死誘導に重要な働きをすることが示された。
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