2022 Fiscal Year Research-status Report
Role of T cell on lung homeostasis and dieseases
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21K08205
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
桑原 誠 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (00568214)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Bach2 / IL-7R / IL-33R / アレルギー性気道炎症 / 肺胞蛋白症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) Bach2の発現低下によるIL-33受容体陽性（IL-33R+）Th2 細胞分化誘導機構と、(2) Bach2発現上昇（維持）による肺胞蛋白症（PAP）発症機構の解析を実施した。
(1) Th2細胞において、Bach2発現低下に伴う、IL-7-mTOR経路を介した解糖系の活性化がIL-33R+Th2細胞分化の誘導を制御していることを見出している。今回、IL-7/IL-7R下流分子であるStat5のIL-33R+ Th2細胞誘導における役割を解析した。Th2細胞誘導条件で刺激培養したCD4 T細胞において、Stat5A/Bを欠損すると、IL-7Rの発現に影響を与えずに、IL-33R+ Th2 細胞の誘導が抑制された。また、Stat5A/B欠損Th2細胞では、IL-7による解糖系の活性化が低下した。これらの結果から、Bach2の発現低下によるIL-7依存的なmTOR経路とStat5経路の活性化を介した解糖系の促進が、IL-33R+Th2細胞の誘導を制御していることが考えられた。
(2)T細胞特異的Bach2ノックイン（Bach2 KI）マウスの肺のマクロファージとTregを解析した。マクロファージについては、肺胞マクロファージと間質性マクロファージの組成・機能変化を明らかにするために、3’-RNA-シーケンス解析を実施しているところである。Treg については、マイクロCTを用いた解析から、Bach2 KIマウスの肺において、PD-1-high Tregの増加に伴って、肺胞蛋白症（PAP）が発症することがわかった。また、PAPを強く発症したBach2 KI マウスの肺のPD-1-high TregはIL-18Rの発現が高いことから、肺環境のIL-18依存的にTreg が活性化・増殖することで、PAPが誘発される可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Bach2の発現低下したTh2細胞において、IL-7によるmTORおよびStat5 の活性化を介した解糖系の促進が、IL-33R+ Th2 細胞の誘導を制御することが明らかになった。
PD-1-high Tregの増加によって、PAPが誘発することが示唆された。また、PD-1-high Treg は IL-18R の発現が高いことがわかった。PD-1-high TregのIL-18感受性の亢進が、PAPの誘発に関与する可能性が考えられた。今後、IL-18欠損マウスを用いて、IL-18依存的なTregの増加によるPAPの発症について解析を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は、IL-33R+ Th2 細胞の誘導および機能制御を標的とした新規定分子化合物SH-2251を見出している。2023年度は、SH-2251の標的分子である転写調節因子Gfi1のIL-33R+ Th2 細胞の分化および機能における役割を解析する。具体的には、T細胞特異的Gfi1欠損マウス（樹立済み）およびCRISPR/Cas9システムによるGfi1ノックアウトシステムを用いて、Gfi1によるIL-33R+ Th2 細胞分化・機能の制御を明らかにする。
また、Bach2 KI マウスのPAPの解析も継続する。上記の通り、IL-18依存的なTregの増加がPAPの誘発に関与する可能性について、IL-18欠損マウスを用いて検証する。具体的には、Bach2 KIマウスをIL-18欠損マウスと交配し、PAPの発症が軽減するかについて解析行う。また、IL-18欠損マウスにBach2 KIマウスのT細胞を移入し、PAPが誘発されないことを検討する。一方、3’-RNAシーケンスによるBach2 KIマウスの肺マクロファージの組成および機能の変化と、Csf1r阻害剤混入餌によるBach2 KI マウスのPAP発症抑制について解析し、マクロファージの機能変化によるPAP発症についても明らかにする。
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Research Products
(5 results)
