2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the pathophysiology of deficiency of IL-36 receptor antagonist and neutrophil skin dermatosis for the development of new treatments for them
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21K08336
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | IL36RN / 皮膚虚血再灌流 / ノックアウトマウス / 膠原病 / レイノー症状 / TLR4 / HMGB1 / IL-36受容体拮抗因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IL-36は、IL-36受容体と結合し炎症反応を惹起するが、IL-36受容体拮抗因子 (IL-36Ra)は、IL-36受容体に拮抗的に結合することで炎症反応が過剰にならないように抑制している。私たちは、このIL-36Raの機能を欠損したノックアウトマウス(Il36rn-/-マウス)を所有しており、IL-36Raが乾癬、創傷治癒、接触過敏反応など様々な皮膚の炎症性疾患の病態に深く関与していることを証明してきた。
今回はIL36RN遺伝子機能欠失変異(IL-36Ra欠損)に着目し、褥瘡や膠原病のレイノー症状などを代表とする皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒の病態解析を行った。今回の研究により、IL-36Ra欠損により皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒が有意に遅延することが明らかになった。機序としては、創傷組織の虚血に伴い壊死した表皮細胞から放出されたHigh-mobility group box 1 (HMGB1)が、TLR4シグナル経路を介して過剰なサイトカインおよびケモカインを産生し、創傷組織に炎症細胞を過剰に浸潤させ、好中球細胞外トラップ(NET)※2形成を亢進させることが示唆された。またTLR4阻害薬(TAK-242)、およびNET形成を阻害するPAD阻害薬(Cl-amidine)を投与すると、皮膚虚血再灌流障害における遅延した創傷治癒は正常化することも明らかにした。今回の研究の成果により、皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒の機序にはIL-36Raが深く関与しており、TLR4シグナルやNETなどが治療ターゲットとなり得る可能性が示唆した。本研究成果は、欧州の学術ジャーナル「Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology」で発表され、併せてオンライン版が2021年10月26日に公開された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
すでにJournal of the European Academy of Dermatology and Venereologyに論文を発表しているから。
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| Strategy for Future Research Activity |
私たちは今回の虚血再灌流モデルに加えて、IL-36Ra欠損マウスにToll様受容体4(TLR4)のリガンドであるリポ多糖を皮下注することで発症するDITRAモデルマウスを開発し特許を所有している(第6654773号)。さらにIL-36Ra欠損マウスにイミキモド、2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)、パンチバイオプシー(トレパン)でも好中球性の炎症を発症させることに成功している(Shibata A, Sugiura K, et al. J Autoimmun 2017, Fukushima H, Sugiura K, et al. Sci Rep 2020, Saito K, Sugiura K, et al, Sci Rep 2020)(図1)。本研究ではこの4種類のDITRAモデルマウスを用いた治療標的研究をさらに進めていく。
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| Causes of Carryover |
ほぼ予算を使い切ったが、2695円を今年度中に無理に使うより、翌年度の予算と合算してこの金額以上の物品を購入するほうが有効に使用できると考えたため、2695円を繰り越しにさせていただいた。
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[Journal Article] UVA causes dysfunction of ETBR and BMPR2 in vascular endothelial cells, resulting in structural abnormalities of the skin capillaries.2022
Author(s)
Miyachi K, Murakami Y, Inoue Y, Yoshioka H, Hirose O, Yamada T, Hasegawa S, Arima M, Iwata Y, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 105
Pages: 121-129
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autoinflammatory keratinization disease with hepatitis and autism reveals roles for JAK1 kinase hyperactivity in autoinflammation.2022
Author(s)
Takeichi T, John Y. W. Lee, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, John A. McGrath, Akiyama M.
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Journal Title
Front Immunol
Volume: 12
Pages: 737747
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Establishment of three types of immortalized human skin stem cell lines derived from the single donor.2021
Author(s)
Inoue Y, Hasegawa S, Hasebe Y, Kawagishi-Hotta M, Okuno R, Yamada T, Adachi H, Miyachi K, Ishii Y, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
Biol Pharm Bull
Volume: 44
Pages: 1403-1412.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Updated allele frequencies of SERPINB7 founder mutations in Asian patients with Nagashima-type palmoplantar keratosis/keratoderma.2021
Author(s)
Ito Y, Takeichi T, Ikeda K, Tanahashi K, Yoshikawa T, Murase Y, Muro Y, Kawakami Y, Nakamura Y, Matsuyama K, Muto J, Oiso N, Morizane S, Sugiura K, Suga Y, Seishima M, Kawada A, Ogi T, Akiyama M.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 103
Pages: 116-119.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Senescent cell removal via JAG1-NOTCH1 signaling in the epidermis.2021
Author(s)
Yoshioka H, Yamada T, Hasegawa S, Miyachi K, Ishii Y, Hasebe Y, Inoue Y, Tanaka H, Iwata Y, Arima M, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
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Journal Title
Exp Dermatol
Volume: 30
Pages: 1268-1278.
DOI
Peer Reviewed
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