2021 Fiscal Year Research-status Report
iPS cell-derived macrophage therapy regulating tumor micro environment
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21K08351
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
福島 聡 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50398210)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | メラノーマ / iPS細胞 / マウスモデル / インターフェロン / マクロファージ / 腫瘍微小環境 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子改変iPS細胞由来マクロファージ（iPS-MP）によって腫瘍微小環境を抗腫瘍状態にし、免疫チェックポイント阻害薬無効なメラノーマを治療することが本研究の目的であるため、まずは免疫チェックポイント阻害薬が無効であるメラノーマの腹膜播種モデルの確立から研究を開始した。マウスメラノーマに対しては、抗PD-L1抗体がマウスメラノーマにある程度有効であることが、これまでの既報から知られている。その容量、投与タイミングを参考にしつつ、我々のルシフェラーぜを用いたin vivoイメージング技術を用いた腹膜播種モデルでの最適化を行った。結果として、抗PD-L1抗体がIsotype抗体に対して有効ではあるが、完全には腫瘍を拒絶できない、まさに臨床の状況を模倣するマウスモデルを確立した。ここに遺伝子改変iPS-MPを併用し、マウスメラノーマを完全に治癒させることを目指し、現在も実験を重ねている。いまのところ、プレリミナリーな結果ではあるが、IFN-β遺伝子を導入したiPS-MPで有望なデータを得ている。今後さらに実験を重ね、確実なデータとする予定である。また、まずはC57BL7(B6)バックグラウンドのマウスにB6マウス由来のメラノーマ、そしてB6マウスから樹立したiPS-MPを用いた実験をおこなっているが、今後はセミアロジェニックな環境での治療も計画している。すなわち、治療するiPS細胞をMHCをほぼ共有しているが、class-IIの一部が異なるiPS細胞（129）からiPS-MPを作成し、より臨床に即した状況で実験を行なっていく予定である。また、このとき効果発現のメカニズムについて、解析を行なっていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
もっとも重要なin vivoの実験系は確立することができ、またまだプレリミナリーながら、免疫チェックポイント阻害薬と遺伝子改変iPS-MPの併用効果も確認することができている。これは一番困難な到達地点をクリアしていることになる。あとは、実験を重ね結果を確実なものにし、メカニズムを解析する方針である。以上より、研究は順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vivoの実験を重ね、実験結果を確実なものとする。また、なぜ併用療法が有効なのか、とくにマウス腫瘍を摘出し、免疫染色、フローサイトメトリー、real time PCR、ウエスタンブロットなどによって、その分子機構を解明する。また、網羅的な発現分子解析も行い、今後人への応用可能なバイオマーカーのシーズ探索も行なっていく。
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[Presentation] First-line anti-PD-1 antibody monotherapy versus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy in Japanese mucosal melanoma: A retrospective, multicenter study (JMAC study)2021
Author(s)
Yasuhiro Nakamura, Kenjiro Namikawa, Shusuke Yoshikawa, Yukiko Kiniwa, Takeo Maekawa, Osamu Yamasaki, Taiki Isei, Shigeto Matsushita, Motoo Nomura, Yasuo Nakai, Satoshi Fukushima et al.
Organizer
ESMO Congress 2021
Int'l Joint Research
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