2021 Fiscal Year Research-status Report
HLA-DR15欠失血球陽性再生不良性貧血における免疫病態の解明
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21K08367
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 助教 (10786239)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 再生不良性貧血 / HLA-DR / HLA-DRB1*15:01 / 造血幹前駆細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫抑制療法によって改善する再生不良性貧血(aplastic anemia : AA)、低リスク骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄不全型発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）では、HLADR15の保有率が高いことが以前から知られていた。中でもHLA-DRB1*15:01は、シクロスポリン依存性AA患者で特に頻度が高いことから、このDRB1アレルは自己免疫性造血不全の発症メカニズムに強く関与していることが伺われる。しかし、それがどのようにして造血不全の発症に関与しているのかは全く分かっていない。我々は最近の研究によって、HLA-DR15を保有するシクロスポリンCsA依存性AA患者の末梢血造血幹前駆細胞（HSPC）では、HLA-DRの欠失が高頻度に見られることを見出した。このDR欠失は、インターフェロンγ存在下での培養により完全に回復することから、エピジェネティックな機序によるものであると考えられた。同様の現象は、同種造血幹細胞移植後の再発急性骨髄性白血病細胞でも報告されていることから、DRの欠失は、HSPC上のDR15が提示する自己抗原特異的CD4T細胞からの攻撃を免れるために、HSPCが起こしている「逃避現象」であると考えられた。このようなHLA-DR15陽性CsA依存性AA患者では、HLA-DR15拘束性にHSPCを傷害するCD4T細胞が存在している可能性が高い。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回、HLA-DR15を保有するシクロスポリンCsA依存性AA患者の末梢血造血幹前駆細胞（HSPC）では、HLA-DRの欠失が高頻度に見られることを見出した。このDR欠失は、インターフェロンγ存在下での培養により完全に回復することから、エピジェネティックな機序によるものであると考えられた。これらの結果について論文作成を行い国際誌に報告した。(Leukemia. 2021, DOI:10.1038/s41375-022-01549-6)
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| Strategy for Future Research Activity |
HLA-DR15によって提示されるAAの自己抗原を同定するため、まず、HLA-DRB1*15:01陽性CsA依存性AA患者の末梢血CD4陽性T細胞のうち、野生型(HLA-DR15陽性)の自己iPS細胞由HSPC(iPSC-HSPC)には反応し、HLA-DR15陰性iPSC-HSPCには反応しないCD4陽性T細胞のT細胞レセプター(TCR)を同定する。次に、このTCRのcDNAトランスフェクタントを用いて、野生型iPSC-HSPC上のDR15結合ペプチドをスクリーニングすることにより、TCRのリガンドを決定する。
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| Causes of Carryover |
対象となる症例数から逆算して所要額を算出したが、症例数が当初の予定より少なかったため。次年度は、解析症例数をさらに増やす予定であり、そのための実験費用に当てる予定である。また得られた結果については、学会発表を行う予定であり、そのための費用にも当てる予定である。
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[Presentation] The Copy Number of Disease-Associated HLA Alleles Predicts the Response to Immunosuppressive Therapy in Acquired Aplastic Anemia2021
Author(s)
Yoshitaka Zaimoku, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Kohei Hosokawa, Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Takeshi Yoroidaka, Noriharu Nakagawa, Mikoto Tanabe, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Hiroyuki Takamatsu, Hirohito Yamazaki, Ken Ishiyama and Shinji Nakao
Organizer
2021 ASH annual meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Anti-COX-2 Autoantibody Is a Novel Diagnostic Marker of Aplastic Anemia2021
Author(s)
Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura and Shinji Nakao
Organizer
2021 ASH annual meeting
Int'l Joint Research
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