2023 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム異常とエピゲノム異常によるATLの協奏的クローン進化メカニズムの解明
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21K08386
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (90625261)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ゲノム / エピゲノム / HTLV-1 / ATL / クローン進化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計150症例を対象にRNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。またHTLV-1 Tax及び宿主転写因子群のChIP-seq解析を実施し、Taxが宿主細胞のクロマチンに結合し、エピジェネティックな性質をゲノムワイドに変化させることで、慢性的な遺伝子発現変化を引き起こすことを明らかにした。以上の結果から、腫瘍化に重要なエピゲノム特性が、腫瘍ウイルスの感染によって初期形成されていることを明らかにした。
さらに、感染者から継時的に採取したPBMCを対象に、シングルセルRNA-seq/ATAC-seqを実施した。遺伝子変異、ウイルス遺伝子発現、プロウイルスを検出することで、感染細胞や悪性細胞を高精度に解析できる新たな解析プラットフォームの確立に成功した。感染細胞は長期潜伏期に多段階で遺伝子変異を獲得することで徐々に変化し、腫瘍細胞へと進化することを見出した。特に、腫瘍細胞特異的なエピゲノム異常の初期形成や、遺伝子変異によるTCR経路、NOTCH1経路などの複数のシグナル伝達経路の異常な活性化が重要性であることを明らかにした (Nat Commun 2021)。一方、未発症の感染者体内には、エピゲノム特性の異なる感染細胞の多様性が見られ、そのうちの一部は高悪性度細胞の特性を保持していた。また多様なエピゲノムパターンの中から、細胞増殖に関わる遺伝子などの発現を助長する特徴的な共通エピゲノム特性を見出すことにも成功した。さらに、感染細胞で形成されるEZH1/2に依存したH3K27me3の異常パターンが腫瘍化において重要であることを明らかにし、このエピゲノム異常を標的とした新規EZH1/2阻害薬の開発に成功し、バレメトスタットの有効性、作用機序、耐性化機序を明らかにした(Nature 2024)。
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[Journal Article] Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy.2024
Author(s)
Yamagishi M, Kuze Y, Kobayashi S, Nakashima M, Morishima S, Kawamata T, Makiyama J, Suzuki K, Seki M, Abe K, Imamura K, Watanabe E, Tsuchiya K, Yasumatsu I, Takayama G, Hizukuri Y, Ito K, Taira Y, Nannya Y, Tojo A, Watanabe T, Tsutsumi S, Suzuki Y, Uchimaru K.
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Journal Title
Nature
Volume: 627
Pages: 221-228
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy.2023
Author(s)
Koseki A, Araya N, Yamagishi M, Yamauchi J, Yagishita N, Takao N, Takahashi K, Kunitomo Y, Honma D, Araki K, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
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Journal Title
Frontiers in Microbiology
Volume: 14
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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